クロマチン構造・機能の制御に基づくがん抑制法の開発

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12219205
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 吉田 稔 独立行政法人理化学研究所, 化学遺伝学研究室, 主任研究員 (80191617)
• キーワード: HDAC / FK228 / SCOP / チオール / プロドラッグ / トラポキシン

研究概要

ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)は近年、抗がん剤の分子標的として大きな注目を集めている。われわれは微生物由来化合物トリコスタチンA、トラポキシンがはじめての特異的HDAC阻害剤であることを報告してきた。さらに最近、強力な抗がん活性を有し、米国で第2相臨床試験が行われている化合物FK228も特異的なHDAC阻害剤であることを明らかにした。昨年度、FK228は分子内S-S結合を作ることによって酵素阻害活性基を保護し、標的細胞内にはいってから還元・活性化する天然のプロドラッグであることが明らかになった。このことが他のHDAC阻害剤に比べて低毒性で強い抗がん活性を示す有力な原因として考えられる。そこでこの発見を基礎に新たなHDAC阻害剤のデザインを行った。トラポキシンとその関連物質が有する環状テトラペプチドにFK228の活性基であるチオールを付与した一連の新しい合成化合物SCOPを作製したところ、試験管内で非常に強力なHDAC阻害活性を有することがわかった。さらにこのチオール基をジスルフィド結合させたSCOPホモダイマーは、FK228と同様、血清中で安定に存在し、細胞内で還元されて活性化されるプロドラッグとして機能することを明らかにした。さらに、様々なメルカプタン化合物とのヘテロなダイマー体SCOPを合成し、これらが効率よく細胞に取り込まれ、還元されて活性化されることを示した。このことはヘテロダイマーのパートナー分子を様々に変化させることで、化合物の溶解性、組織移行性など他の機能を付与する新しいHDAC阻害剤が開発可能であることを示唆している。

研究成果

• [文献書誌] Yoshida, M., et al.: "From discovery to the coming generation of histone deacetylase inhibitors."Curr.Med.Chem.. 10. 2351-2358 (2003)
• [文献書誌] Yashiroda, Y., Yoshida, M.: "Nucleo-cytoplasmic transport of proteins as a target for therapeutic drugs."Curr.Med.Chem.. 10. 741-748 (2003)
• [文献書誌] Tajima, Y., et al.: "CRM1-dependent nuclear export of Smurf1 is essential for negative regulation of transforming growth factor-b signalling by Smad7."J.Biol.Chem.. 278. 10716-10721 (2003)
• [文献書誌] Bradney, C., et al.: "Regulation of E2A activities by histone acetyltransferases in B lymphocyte development."J.Biol.Chem.. 278. 2370-2376 (2003)
• [文献書誌] Nishino, N., et al.: "Cyclic tetrapeptides bearing sulfhydoryl group potently inhibit histone deacetylases."Org.Lett.. 5. 5079-5082 (2003)
• [文献書誌] Jang, B.-C., et al.: "Leptomycin B, an inhibitor of the nuclear export receptor CRM1, inhibits COX-2 expression."J.Biol.Chem.. 278. 2773-2776 (2003)