| 研究概要 |
我々は微生物由来化合物トリコスタチンA、トラポキシンがはじめての特異的HDAC阻害剤であることを報告してきた。さらに最近、強力な抗がん活性を有し、米国で第2相臨床試験が行われている化合物FK228も特異的なHDAC阻害剤であることを明らかにした。そこでHDACが新しいがん化学療法の分子標的として重要であると考え、新しいHDAC阻害剤の開発を行った。HDACとTSAの共結晶構造の情報からTSAの持つヒドロキサム酸が酵素活性中心の亜鉛とキレートすること、また、TPXのエポキシケトンが酵素との共有結合に必要であることが示唆された。TSA, TPXは生体内では不安定なため、トラポキシン類似の種々の環状テトラペプチド骨格にTSAの活性基ヒドロキサム酸を導入したハイブリッド化合物CHAPを作成した。CHAPは安定で親化合物であるTSAやTPXを越える阻害活性を示すことが明らかになった。また、FK228は細胞内の還元力で分子内のジスルフィドが還元され、活性基としてのチオールが現れるプロドラッグであることを明らかにした。そこで活性基としてチオールを有する環状テトラペプチド化合物(SCOP)を合成・開発し、それが強力なHDAC阻害剤であること、ジスルフィド体はFK228と同様、細胞内の還元力によって活性化する新しいメカニズムの合成HDAC阻害剤であることを示した。HDACには複数のアイソザイムが存在し、それぞれに特異的な阻害剤が望まれている。我々が開発した新しい阻害剤について、HDAC1(クラスI),HDAC4(クラスIIa),HDAC6(クラスIIb)に対する特異性をテストした結果、HDAC4のみを阻害するものを見出した。このような特異性を有する化合物は初めてである。さらに阻害剤を用いてHDAC6の機能を解析し、HDAC6がチューブリン脱アセチル化酵素であることを証明した。
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