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細胞の癌化は、細胞の増殖や分化を制御するシグナル伝達の調節が異常になることにより起こると考えられ、実際に細胞性癌遺伝子の多くはこうしたシグナル伝達系を構成する一員となっている。動物細胞において、癌遺伝子RASは受容体型チロシンキナーゼの下流で、MAPキナーゼキナーゼキナーゼであるRAFを括性化し、MAPキナーゼキナーゼーMAPキナーゼの活性化カスケードを介して、細胞の増殖・分化および癌化を制御している。このようなシグナル伝達系は、酵母、線虫、ショウジョウバエから動物細胞にまで至る多くのシグナル伝達系において利用されている。我々は、NF-κB活性化経路とTAK1を介した新規MAPキナーゼカスケードとの関係を明らかにする目的で本研究を行った。NF-κBシグナル伝達系は癌化と関連していることから、これらのシグナル伝達機構の解析は、細胞の癌化の機構解明に大きく寄与することが期待される。
酵母の系を利用して分離されたTAK1はMAPキナーゼキナーゼキナーゼファミリーに属し、動物細胞においてNF-κBの描性化や自然免疫TGF-β、Wnt等のシグナル伝達経路で機能することを明らかにしてきた。本研究では、(1)TAK1の結合因子TAB2と相同性を持つ遺伝子TAB3の同定と機能解明;(2)TAK1の阻害剤のスクリーニングを行った。その結果、(1)small interfering RNA(siRNA)によりTAB2とTAB3の発現をブロックした時のNF-κB活性化に対する効果を解析した結果、TAB2とTAB3はredundantに機能しTNFとIL-1によるNF-κBの活性化に必須であること;TAB2とTAB3はTAK1とTRAF6、TRAF2をリンクするアダプターとして働くこと;(2)TAK1の阻害剤として5Z-7-oxozeaenolを同定し、その抗炎症作用を明らかにした。
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