癌細胞の動態を制御する新規分子群の同定と機能解析

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12219211
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 宮坂 昌之 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (50064613)
• 研究分担者: 平田 多佳子 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (00346199) ; 村井 稔幸 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (20311756) ; 田中 稔之 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (30217054)
• キーワード: CD44 / グリコサミノグリカン / 細胞接着 / 血管内皮細胞 / 癌転移 / セレクチン / リポソーム

研究概要

われわれはこれまでに癌細胞転移関連分子CD44がヒアルロン酸(GlcA-GlcNAc)だけでなく、コンドロイチン硫酸の構成成分であるGlcA/IdoA-GalNAcも認識するのに対して、別の糖鎖認識接着分子ファミリーに属するL-,P-セレクチンはGlcAβ1/IdoAα1-3GalNAc(4,6-O-disulfate)を認識することを明らかにし、これらの接着分子は血管内皮細胞のみならず、組織の間充織に存在する特定のプロテオグリカンと相互作用ができることを明らかにしてきた。今回、この解析をさらに進め、L-セレクチンは腎基底膜に濃縮して存在するヘパラン硫酸プロテオグリカンであるcollagen XVIIIとヘパラン硫酸側鎖を介して相互作用し、さらにこの側鎖は炎症性ケモカインであるMCP-1を結合して提示することにより、α4β1インテグリン依存性細胞接着を誘起することを明らかにした。このことは、間充織に存在する特定のプロテオグリカンがそのグリコサミノグリカン側鎖を介してセレクチン依存性細胞接着に関与するのみならず、ケモカイン提示に携わることによりインテグリン依存性細胞接着にも関わることを示し、癌細胞や炎症細胞の組織浸潤の機構において新しい可能性を示唆するものである。また、コンドロイチン硫酸に高い結合性を示す特殊なリポソームを開発し、これに抗癌剤を封入して投与することにより、コンドロイチン硫酸を高発現する癌細胞の肝転移を選択的に抑制することに成功した。この方法は、臨床応用の可能性がある。

研究成果

• [文献書誌] Kawashima, H.et al.: "Collagen XVIII, a basement membrane heparan sulfate proteoglycan, interacts with L-selectin and monocyte chemoattractant protein-1"Journal of Biological Chemistry. (In press).
• [文献書誌] Kawashima, H.et al.: "Oversulfated chondroitin/dermatan sulfates containing GlcAβ1/IdoAα1-3GalNAc(4,6-O-disulfate) interact with L-and P-selectin and chemokines"Journal of Biological Chemistry. 277. 12921-12930 (2002)
• [文献書誌] Lee, C.M.et al.: "Novel chondroitin sulfate-binding cationic liposomes loaded with cisplatin efficiently suppress the local growth and liver metastasis of tumor cells in vivo"Cancer Research. 62. 4282-4288 (2002)
• [文献書誌] Saito, K.et al.: "Gene expression profiling of mucosal addressin cell adhesion molecule-a^+ high endothelial venule cells (HEV) and identification of a leucine-rich HEV glycoprotein as a HEV marker"Journal of Immunology. 168. 1050-1059 (2002)
• [文献書誌] Hirose, J.et al.: "Chondroitin sulfate B exerts its inhibitory effect on secondary lymphoid tissue chemokine (SLC) by binding to the C-terminus of SLC"Biochim.Biophys.Acta.. 1571. 219-224 (2002)
• [文献書誌] Usui, T.et al.: "Characterization of mac25/angiomodulin expression by high endothelial venule cells in lymphoid tissues and its identification as an inducible marker for activated endothelial cells"International Immunology. 14. 1273-1282 (2002)
• [文献書誌] Matsuda, M.et al.: "Therapeutic effect of sulphated hyaluronic acid, a potential selectin-blocking agent, on experimental progressive mesangial proliferative glomerulonephritis"Journal of Pathology. 198. 407-414 (2002)