| 研究課題/領域番号 |
12219211
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
宮坂 昌之 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (50064613)
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| 研究分担者 |
田中 稔之 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (30217054)
平田 多佳子 大阪大学, 医学系研究科, 特任助教授 (00346199)
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| キーワード | CD44 / ヒアルロン酸 / ヒアルロニダーゼ / P-セレクチン / PSGL-1 / 細胞外基質 / 転移 |
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| 研究概要 |
癌細胞にしばしば高発現するCD44はヒアルロン酸などに結合する接着分子であり、癌細胞転移に重要な役割を果たすことが知られている。われわれはこれまで、低分子量ヒアルロン酸(LMW-HA)がCD44依存的にCD44の細胞外領域の切断を誘導し、癌細胞浸潤を亢進させることを報告してきた。今回、LMW-HAが癌細胞のビアルロニダーゼ(HAase)産生を亢進することにより癌細胞に自らLMW-HA産生を亢進させ、LMW-HAが自律的に癌細胞浸潤能を亢進させることを明らかにした。ヒト膵癌細胞MIAPaCa-2の培養上清は、強いHAase活性とともに、20〜40merのLMW-HAを含み、CD44依存性に強いCD44切断能とCD44陽性細胞に対する運動能亢進活性を示した。HAase発現量はLMW-HA添加によりCD44依存性に亢進した。すなわち、MIAPaCa-2細胞では自らのHAaseによりLMW-HAが作られ、一方、HAaseはLMW-HAの産生を亢進させ、LMW-HAはCD44を介して癌細胞の運動能、浸潤能の亢進を自律的にもたらすことが明らかになった。また、HA以外の低分子量化細胞外基質成分についても同様の活性が認められた。これらのことから、癌組織で産生される低分子量化細胞外基質構成成分には癌細胞浸潤を亢進させる能力があり、癌間質は内因性に浸潤を促進する作用をもつことが示唆される。
次に、活性化T細胞が皮膚に浸潤する際に重要な役割を果たすPSGL-1について解析を行った。PSGL-1が豊富な糖鎖修飾を受ける分子であり、一方、ケモカインは陰性荷電をもつ糖鎖構造と相互作用しやすいことから、PSGL-1がCCL27/CTACLと結合する可能性について検討した。その結果、PSGL-1はそのリガンド結合ドメインに存在するチロシン残基の硫酸化に依存してCCL27/CTACK結合能を獲得することが明らかになった。PSGL-1に結合したCCL27/CTACKはそのケモタキシス誘導能が抑制されていたことから、接着分子PSGL-1はP-selectinと結合するのみならず、特定のケモカインと結合してその機能的制御に関わる可能性が示唆された。
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