| 研究課題/領域番号 |
12219214
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| 研究種目 |
特定領域研究
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
菊池 章 広島大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 教授 (10204827)
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| 研究分担者 |
岸田 昭世 広島大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 助教授 (50274064)
山本 英樹 広島大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 助手 (20372691)
日野 真一郎 広島大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 助手 (00372699)
岸田 想子 広島大学, 医学部, 教務員 (40274089)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2004
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| キーワード | がん / 転移 / Wntシグナル / β-カテニン / GSK-3 / Tcf / リン酸化 / SUMO化 |
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| 研究概要 |
研究課題を遂行するために、発がんとのかかわりの深いWntシグナル伝達経路の制御機構と新規制御分子の探索を行い、下記の知見を得た。
(1)β-カテニンの分解制御機構
APCはAxinを介してGSK-3と複合体を形成しβ-カテニンのリン酸化を促進した。PP2AのBサブユニットはAxinに結合し、β-カテニン依存性のTcf-4活性化を促進した。PKAはβ-カテニンをリン酸化してβ-カテニンのユビキチン化を抑制し、β-カテニンを安定化した。したがって、Axin複合体中での構成分子のリン酸化と脱リン酸化はβ-カテニンの安定性を制御することが明らかになった。
(2)Wntシグナルの新規制御分子の同定
Dvl結合蛋白質としてIdax、βーカテニン結合蛋白質としてDuplin、Axin結合蛋白質としてAxamを同定した。これらの新規蛋白質はいずれもWntシグナルを制御した。これらのノックアウトマウスはいずれも致死的であり、発生生物学的に重要であった。
(3)SUMO化によるWntシグナル伝達経路の制御
Axamはβ-カテニン分解促進活性と脱SUMO化活性を有し、Axamによるβ-カテニン分解には脱SUMO化活性が必要であった。また、Tcf-4はSUMO化され、SUMO化はβ-カテニンによるTcf-4の転写活性を促進した。したがって、Wntのシグナル伝達にはSUMO化という翻訳後修飾も重要であることが明らかになった。
(4)GSK-3結合蛋白質の同定と機能
GSK-3結合蛋白質としてAKAP220とh-pruneを同定した。AKAP220はPKAとも結合して、GSK-3の不活性化を促進した。h-pruneは接着班に局在して、GSK-3と共に細胞運動を促進した。したがって、GSK-3は結合蛋白質により、その機能と活性が制御されることが明らかになった。
(5)転移関連分子の機能
上述した分子に関してヒトがん症例の免疫染色を行ったところ、h-pruneは大腸癌と悪性黒色腫で、Wnt-5aは大腸癌と膵癌に高頻度に発現していた。これらの発現は浸潤の程度とリンパ節転移との相関が高かった。これらの分子は転移と関連すると考えられた。
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