上皮細胞の細胞接着と細胞極性のシグナリングの分子機構

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12219215
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 大野 茂男 横浜市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (10142027)
• 研究分担者: 秋本 和憲 横浜市立大学, 医学部, 助手 (70285104) ; 水野 恵子 横浜市立大学, 医学部, 助手 (90221803) ; 鈴木 厚 横浜市立大学, 大学院・医学研究科, 講師 (00264606)
• キーワード: aPKC / ASIP / PAR-3 / PAR-6 / 線虫 / 非対称分裂 / 極性 / 上皮

研究概要

発生や再生、癌化の過程で細胞1個の極性が大きく関わっていることが予想されているがその機構は不明であった.我々は、aPKC-PAR系が、線虫受精卵からほ乳類上皮細胞に至る様々な生物学的な文脈で、細胞の極性化に関わることを見いだすと同時に、細胞極性化の分子機構とその生理・病理的役割の解析を進めてきた。特に、培養上皮細胞を用いた解析から、これらの分子群が、上皮細胞の細胞間接着に惹起された細胞接着装置の熟成と細胞膜タンパク質の局在化、さらに上皮細胞全体のアピコベーサル極性の形成に必須の役割を果たしていることを世界に先駆けて示してきた。
本年度は、昨年度に見いだした、ショウジョウバエの極性タンパク質でありがん抑制遺伝子でもあるLgl (lethal giant larvae)のホモログLglとaPKC-PAR系との直接結合の制御とその意義に特に着目して研究を進め、以下の結果を得た。LglはPAR-3とは排他的にPAR-6/aPKCに結合する。その結合はaPKCによるLglのリン酸化により制御されており、実際に細胞接着初期にLglのaPKCによるリン酸化が起きる。その結果、Lgl/PAR-6/aPKC複合体からPAR-3/PAR-6/aPKC複合体への変換が起き、最終的に各々各々バソラテラル膜ドメイン・細胞接着装置裏打ち部位に局在化する。
一方、aPKCのノックアウトマウスの解析から、aPKC-PAR系が個体レベルでも上皮細胞のアピコベーサル極性形成に必要であることを示すと同時に、胚上皮細胞、乳腺上皮細胞などでは、aPKC-PAR系が細胞増殖を抑制しているごとが明らかとなった。さらに、アピコベーサル極性の異常が上皮組織の構築に必要であることを明らかとした。

研究成果

• [文献書誌] Ohnishi, T.: "Phosphorylation of hUPF1 Induces Formation of mRNA Surveillance Complexes Containing hSMG-5 and hSMG-7."Molecular Cell. 12(5). 1187-1200 (2003)
• [文献書誌] Mizuno, K.: "Self-association of PAR-3 mediated by the conserved N-terminal domain contributes to the development of epithelial tight junctions."J.Biol.Chem.. 278(33). 31240-31250 (2003)
• [文献書誌] Yamanaka, T.: "Mammalian Lgl forms a protein complex with PAR-6 and aPKC independently of PAR-3 to regulate epithelial cell polarity."Current Biology. 13(9). 734-743 (2003)
• [文献書誌] Kitamura, K.: "The second phase activation of protein kinase Cd at late G1 is required for DNA synthesis in serum-induced cell cycle progression."Genes to Cells. 8. 311-324 (2003)
• [文献書誌] Baba, M.: "Loss of von Hippel-Lindau protein causes cell density-dependent deregulation of CyclinD1 expression through Hypoxia-inducible factor."Oncogene. 22(18). 2728-2738 (2003)
• [文献書誌] Suzuki, A.: "Protein kinase C l/I (PKC l/I) : aPKC isotype essential for the development of multicellular organism."J.Biochem (Tokyo). 133(1). 9-16 (2003)