上皮細胞の細胞接着と細胞極性のシグナリングの分子機構

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 12219215
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 大野 茂男 横浜市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (10142027)
• 研究分担者: 鈴木 厚 横浜市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (00264606) ; 水野 恵子 横浜市立大学, 医学部, 助手 (90221803) ; 秋本 和憲 横浜市立大学, 医学部, 助手 (70285104)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2004
• キーワード: aPKC / ASIP / PAR-3 / PAR-6 / 線虫 / 非対称分裂 / 極性 / 上皮

研究概要

線虫やショウジョウバエの発生過程で細胞極性の成立に関わっているaPKC-PARシグナル系を見出した。線虫受精卵の非対称分裂への関わりに加え、カエル未受精卵の極性への関わりを見出した。さらに、ほ乳類上皮細胞における役割と機構の解析を進め、キナーゼaPKCがAR-3, PAR-6と相互作用し、その細胞内局在が、細胞極性化における必須の役割を果たしていることを証明した。この経路が線虫受精卵からほ乳類上皮細胞、ハエの神経芽細胞からほ乳類の神経細胞まで、その極性化の普遍的なシグナル経路をなしていることを明らかとした。APKC/PAR-6が、がん抑制遺伝子でもあるLglとPAR-3と相互作用して、上皮極性化の要として働いていることを見出した。さらに、aPKCの新たな下流因子としてPAR-1を見出した。PKCはPAR-1のT562を直接リン酸化し、PAR-1のラテラル膜ドメインへの局在を細胞質に変化させ、PAR-1の極性化活性を抑制的に制御している。極性タンパク質の一つの機能は他の極性タンパク質の局在制御であった。上皮細胞極性化の基本的構図として、LglとPAR-3の下流で、aPKC/PAR-6とPAR-1が、細胞骨格系、小胞輸送系を介して、細胞接着装置と膜ドメインの形成に関わっている。上皮細胞の3次元培養系やaPKC、PAR-3の組織特異的ノックアウトマウスの解析から、aPKC-PAR系が個体レベルでも上皮細胞のアピコベーサル極性形成に必要であること、上皮組織構築の要として働いていることを個体レベルで明らかとした。

研究成果

• [雑誌論文] aPKC acts upstream of PAR-1b in both the establishment and maintenance of mammalian epithelial polarity. (2004)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Hirata M, Amano Y, Izumi N, Miwa Y, Ohno S
  • 雑誌名: Curr Biolology 14(16) ページ: 1425-1435
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Affixin interacts with alpha-actinin and mediates integrin signaling for reorganization of F-actin induced by initial cell-substrate interaction. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa S, Ohno S, Ishigatsubo Y
  • 雑誌名: J Cell Biol. 165(4) ページ: 539-551
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of the PAR-3-KIF3 complex in the establishment of neuronal polarity. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nishimura T, Kato K, Yamaguchi T, Fukata Y, Ohno S, Kaibuchi K
  • 雑誌名: Nat Cell Biol. 6(4) ページ: 328-334
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Junctional adhesion molecules (JAMs) : more molecules with dual functions? (2004)
  • 著者名/発表者名: Ebnet K, Suzuki A, Ohno S, Vestweber D
  • 雑誌名: J Cell Sci. 117(Pt1) ページ: 19-29
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] aPKC acts upstream of PAR-1b in both the establishment and maintenance of mammalian epithelial polarity. (2004)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Hirata M, Kamimura K, Maniwa R, Yamanaka T, Mizuno K, Kishikawa M, Hirose H, Amano Y, Izumi N, Miwa Y, Ohno S.
  • 雑誌名: Curr Biology 14(16) ページ: 1425-1435
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Affixin interacts with alpha-actinin and mediates integrin signaling for reorganization of F-actin induced by initiat cell-substrate interaction. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa S, Ohno S, Ishigatsubo Y.
  • 雑誌名: J Cell Biol 165(4) ページ: 539-551
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of the PAR-3-KIF3 complex in the establishment of neuronal polarity.. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nishimura T, Kato K, Yamaguchi T, Fukata Y, Ohno S, Kaibuchi K.
  • 雑誌名: Nat Cell Biol 6(4) ページ: 328-334
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Junctional adhesion molecules (JAMs) : more molecules with dual functions? (2004)
  • 著者名/発表者名: Ebnet K, Suzuki A, Ohno S, Vestweber D
  • 雑誌名: J Cell Sci 117(Pt 1) ページ: 19-29
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Phosphorylation of hUPF1 Induces Formation of mRNA Surveillance Complexes Containing hSMG-5 and hSMG-7. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi, T., Yamashita, A, Matthias W., Hentze, M.W., Anderson, P., Ohno, S
  • 雑誌名: Molecular Cell 12(5) ページ: 1187-1200
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Self-association of PAR-3 mediated by the conserved N-terminal domain contributes to the development of epithelial tight junctions. (2003)
  • 著者名/発表者名: Mizuno, K., Suzuki, A., Hirose, T., Kitamura, K., Kutsuzawa, Y., Amano, Y., Ohno, S.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 278(33) ページ: 31240-31250
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mammalian Lgl forms a protein complex with PAR-6 and aPKC independently of PAR-3 to regulate epithelial cell polarity. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka, T., Horikoshi, Y., Shinohara, A, Ohno, S.
  • 雑誌名: Current Biology 13(9) ページ: 734-743
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Phosphorylation of hUPF1 Induces Formation of mRNA Surveillance Complexes Containing hSMG-5 and hSMG-7. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi, T., Yamashita, A., Kashima, I., Schell, T., Anders, K.R., Grimson, A., Hachiya, T., Matthias W.Hentze, M.W., Anderson, P., Ohno, S.
  • 雑誌名: Molecular Cell 12(5) ページ: 1187-200
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Self-association of PAR-3 mediated by the conserved N-terminal domain contributes to the development of epithelial tight junctions. (2003)
  • 著者名/発表者名: Mizuno, K., Suzuki, A., Hirose, T., Kitamura, K., Kutsuzawa, Y., Futaki, M., Amano, Y., Ohno, S.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 278(33) ページ: 31240-31250
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mammalian Lg1 forms a protein complex with PAR-6 and aPKC independently of PAR-3 to regulate epithelial cell polarity. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka, T., Horikoshi, Y., Sugiyama, Y., Ishiyama, C., Suzuki, A., Hirose, T., Iwamatsut, A., Shinohara, A., Ohno, S.
  • 雑誌名: Current Biology 13 ページ: 734-743
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] aPKC kinase activity is required for the asymmetric differentiation of the premature junctional complex during epithelial cell polarizatioin. (2002)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, A., Ishiyama, C., Hashiba, K., Shimizu, M., Ebnet, K., Takai, Y., Ohno, S
  • 雑誌名: J.Cell Science 115 ページ: 3565-3573
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Increased proliferation of B cells and auto-immunity in mice lacking protein kinase Cdelta. (2002)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto, A., Nakayama, K., Imaki, H., Ohno, S., Nakayama, K-I.
  • 雑誌名: Nature 416 ページ: 865-869
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] aPKC kinase activity is required for the asymmetric differentiation of the premature junctional complex during epithelial cell polarization. (2002)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, A., Ishiyama, C., Hashiba, K., Shimizu, M., Ebnet, K., Takai, Y.Ohno, S.
  • 雑誌名: J. Cell Science 115 ページ: 3565-3573
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] K-I. : Increased proliferation of B cells and auto-immunity in mice lacking protein kinase C delta. (2002)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto, A., Nakayama, K., Imaki, H., Hirose, S., Jiang, Y., Abe, M., Tsukiyama, T., Nagahama, H., Ohno, S., Hatakeyama, S., Nakayama
  • 雑誌名: Nature 416 ページ: 865-869
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より