TGF-βシグナルの分子機構とヒトがんにおける異常

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12219217
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 宮園 浩平 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (90209908)
• 研究分担者: 渡部 徹郎 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (00334235) ; 宮澤 恵二 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (40209896) ; 今村 健志 (財)癌研究会, 癌研究所生化学部, 主任研究員 (70264421) ; 齋藤 正夫 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (90345041)
• キーワード: TGF-β / Smad / シグナル伝達 / 癌遺伝子 / 癌抑制遺伝子 / ユビキチン化 / 転写因子 / 血管新生

研究概要

我々はTGF-βのシグナル調節分子の研究を行ない、ユビキチンリガーゼArkadiaや転写のコレプレッサーc-Ski、転写のコアクチベーターGCN5などのTGF-βシグナルにおける作用を明らかにした。
1)我々はマウスの発生においてnode形成に必須で、TGF-βスーパーファミリーのひとつであるNodalの作用を増強する核蛋白質として報告されたArkadiaについて、その作用の分子機構を解析した。ArkadiaはRING型E3ユビキチンリガーゼで、HECT型ユビキチンリガーゼであるSmurf1と同様に抑制型Smadと結合したが、Smurf1が抑制型Smadを介してレセプターの分解を引き起こし、シグナルを負に制御するのに対し、Arkadiaはレセプターの分解を誘導せず、シグナルを正に制御することが明らかとなった。
2)TGF-βはマウス乳癌細胞NMuMGに作用して上皮-間葉系細胞分化(EMT)を引き起こすことが知られているが、その分子メカニズムは十分に明らかになっていない。我々は、TGF-βがIdファミリーの因子の発現抑制を介してE2Aの機能を制御することによりEMTを促進することを示した。
3)TGF-βレセプターキナーゼのインヒビターがマウスES細胞由来の血管内皮細胞の増殖とシート形成を促進することを明らかにした。さらにTGF-βシグナルの抑制がclaudin-5の発現を上昇させることによって、血管のインテグリティーを維持するのに重要であることを示唆した。

研究成果

• [文献書誌] Murakami, G.et al.: "Inhibition of BMP signaling by Smurf1 and inhibitory Smads"Molecular Biology of the Cell. 14・7. 2809-2817 (2003)
• [文献書誌] Matsuyama, S.et al.: "SB-431542 and Gleevec inhibit TGF-β-induced proliferation of human osteosarcoma cells"Cancer Research. 63・22. 7791-7798 (2003)
• [文献書誌] Watabe, T.et al.: "TGF-β receptor kinase inhibitor enhances growth and integrity of embryonic stem cell-derived endothelial cells"Journal of Cell Biology. 163・6. 1303-1311 (2003)
• [文献書誌] Koinuma, D.et al.: "Arkadia amplifies TGF-β superfamily signalling through degradation of Smad7"EMBO Journal. 22・24. 6458-6470 (2003)
• [文献書誌] Maeda, S.et al.: "Endogenous TGF-β signaling suppresses maturation of osteoblastic mesenchymal cells"EMBO Journal. 23・4. 552-563 (2004)
• [文献書誌] Miyazono, K.et al.: "Coordinate regulation of cell growth and differentiation by TGF-β superfamily and Runx proteins"Oncogene. (in press). (2004)