2001 年度実績報告書

RB経路とp53経路の相関性の解析

研究課題

研究課題/領域番号	12219218
研究機関	国立がんセンター
研究代表者	田矢洋一国立がんセンター, 研究所, 部長 (60133641)
キーワード	RB蛋白質 / E2F / RBP1 / Cdk4 / サイクリンD1 / Cdk2 / サイクリンE / p53
研究概要	1.RB蛋白質上のリン酸化部位の使い分けの意義 RBと複合体形成する蛋白質には、RBP1のようにLXCXEというモチーフを持つものと、E2Fのように、それとは異なったモチーフをもつものとがある。これらとRBとの解離がRB上の異なったリン酸化部位で制御されている可能性が高いので、それをすでに我々が作製してきた約15ケ所のリン酸化部位特異的抗体を用いて試した。そのために、これらの蛋白質と共沈澱してくるRBのリン酸化部位を、特異的抗体を用いて解析した。その結果、E2F-1との解離には主にCdk4-cyclin D1特異的なリン酸化部位のリン酸化が、逆に、RBP1やBrmなどとの解離にはCdk2-cyclin E特異的なリン酸化部位のリン酸化が使われるらしいことがわかった。 2.p53のアポトーシス誘導能を制御するSer46のリン酸化酵素細胞がDNAダメージなどのさまざまなストレスを受けたとき、p53が活性化されて、ある場合にはG1期停止を誘導するが、別の場合にはアポトーシスを誘導して細胞を自殺させる。この2つの経路の選択がどのようにしてなされるかは重要な問題であったが、われわれは昨年度、p53のSer46がリン酸化されるとミトコンドリアのアポトーシス誘導蛋白質p53AIP1の発現が起こり、アポトーシスが誘導されることを示した。その後、このSer46キナーゼの精製と同定を進めた結果、東大医科研の中村祐輔らのグループによってクローニングされたp53によって誘導される蛋白質p53DINP1を含み、カゼインキナーゼ2と他の転写のメディエーターとからなる蛋白質複合体であることがわかった。

研究成果
(12件)

すべてその他

すべて文献書誌 (12件)

[文献書誌] Okamura, S. et al.: "p53DINP1, a novel p53-inducible gene, regulates p53-dependent apoptosis"Molecular Cell. 8. 85-94 (2001)
[文献書誌] Koumenis, C. et al.: "Regulation of p53 by hypoxia : dissociation of transcriptional repression and apoptosis from p53-dependent transactivation"Mol. Cell. Biol.. 21. 1297-1310 (2001)
[文献書誌] Gottifredi, V. et al.: "p53 accumulates but is functionally impaired when DNA synthesis is blocked"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98. 1036-1041 (2001)
[文献書誌] Yamashita, A. et al.: "Human SMG-1, a novel phosphatidylinositol 3-kinase-related protein kinase, associates with components of the mRNA surveilliance complex and is involved in the regulation of nonsense-mediated mRNA decay"Genes Dev.. 15. 2215-2228 (2001)
[文献書誌] Kishi, H. et al.: "Osmotic shock induces G1-arrest through p53 phosphorylation at Ser33 by activated p38MAPK without phosphorylation at Ser15 and Ser20"J. Biol. Chem.. 276. 39115-39122 (2001)
[文献書誌] Latonen, L. et al.: "UV-radiation induces dose-dependent regulation of p53 response and modulates p53-HDM2 interaction in human fibroblasts"Oncogene. 20. 6784-6793 (2001)
[文献書誌] Takemura, M. et al.: "Stimulation of DNA polymerase alpha activity by cdk2-phosphorylated Rb protein"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 282. 984-990 (2001)
[文献書誌] Germano, D. et al.: "Inhibition of human breast cancer cell growth by blockade of the mevalonate-protein prenylation pathway is not prevented by overexpression of cyclin D1"Breast Cancer Res. Treat.. 67. 23-33 (2001)
[文献書誌] Damia, G. et al.: "Cisplatinum and Taxol Induce Different Patterns of p53 Phosphorylation"Neoplasia. 3. 10-16 (2001)
[文献書誌] Gottlieb, T. M. et al.: "Cross-talk between Akt, p53 and Mdm2 : possible implications for the regulation of apoptosis"Oncogene. 21. 1299-1303 (2002)
[文献書誌] Hoffman, T. G. et al.: "Regulation of p53 activity by its interaction with homeodomain interacting protein kinase 2"Nature Cell Biol.. 4. 1-10 (2002)
[文献書誌] Okamoto, K. et al.: "Cyclin G recruits PP2A to dephosphorylate Mdm2"Molecular Cell. (in press). (2002)

2001 年度 実績報告書

RB経路とp53経路の相関性の解析

研究代表者

田矢 洋一 国立がんセンター, 研究所, 部長 (60133641)

研究成果

[文献書誌] Okamura, S. et al.: "p53DINP1, a novel p53-inducible gene, regulates p53-dependent apoptosis"Molecular Cell. 8. 85-94 (2001)

[文献書誌] Koumenis, C. et al.: "Regulation of p53 by hypoxia : dissociation of transcriptional repression and apoptosis from p53-dependent transactivation"Mol. Cell. Biol.. 21. 1297-1310 (2001)

[文献書誌] Gottifredi, V. et al.: "p53 accumulates but is functionally impaired when DNA synthesis is blocked"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98. 1036-1041 (2001)

[文献書誌] Yamashita, A. et al.: "Human SMG-1, a novel phosphatidylinositol 3-kinase-related protein kinase, associates with components of the mRNA surveilliance complex and is involved in the regulation of nonsense-mediated mRNA decay"Genes Dev.. 15. 2215-2228 (2001)

[文献書誌] Kishi, H. et al.: "Osmotic shock induces G1-arrest through p53 phosphorylation at Ser33 by activated p38MAPK without phosphorylation at Ser15 and Ser20"J. Biol. Chem.. 276. 39115-39122 (2001)

[文献書誌] Latonen, L. et al.: "UV-radiation induces dose-dependent regulation of p53 response and modulates p53-HDM2 interaction in human fibroblasts"Oncogene. 20. 6784-6793 (2001)

[文献書誌] Takemura, M. et al.: "Stimulation of DNA polymerase alpha activity by cdk2-phosphorylated Rb protein"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 282. 984-990 (2001)

[文献書誌] Germano, D. et al.: "Inhibition of human breast cancer cell growth by blockade of the mevalonate-protein prenylation pathway is not prevented by overexpression of cyclin D1"Breast Cancer Res. Treat.. 67. 23-33 (2001)

[文献書誌] Damia, G. et al.: "Cisplatinum and Taxol Induce Different Patterns of p53 Phosphorylation"Neoplasia. 3. 10-16 (2001)

[文献書誌] Gottlieb, T. M. et al.: "Cross-talk between Akt, p53 and Mdm2 : possible implications for the regulation of apoptosis"Oncogene. 21. 1299-1303 (2002)

[文献書誌] Hoffman, T. G. et al.: "Regulation of p53 activity by its interaction with homeodomain interacting protein kinase 2"Nature Cell Biol.. 4. 1-10 (2002)

[文献書誌] Okamoto, K. et al.: "Cyclin G recruits PP2A to dephosphorylate Mdm2"Molecular Cell. (in press). (2002)

2001 年度実績報告書

田矢洋一国立がんセンター, 研究所, 部長 (60133641)