新規抗マラリア薬の創製研究

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12307007
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 綿矢 有佑 岡山大学, 大学院・自然科学研究科, 教授 (90127598)
• 研究分担者: 佐々木 健二 岡山大学, 薬学部, 助教授 (20116461) ; 森山 芳則 岡山大学, 薬学部, 教授 (10150658) ; 金 惠淑 岡山大学, 大学院・自然科学研究科, 講師 (70314664) ; 野島 正朋 大阪大学, 大学院・工学研究科, 教授 (80029181)
• キーワード: マラリア / 新規抗マラリア薬 / メフロキン耐性 / 熱帯熱マラリア原虫 / 遺伝子発現

研究概要

マラリアは毎年世界中で2億7千万人がマラリア原虫に感染し、その内200万人が熱帯熱マラリア(悪性マラリア)で死亡している熱帯感染症の一つである。マラリアの特効薬で有るキニーネやクロロキンに耐性を示す熱帯熱マラリア原虫が出現し、薬剤耐性原虫は全世界に広がり、現在はほとんどの抗マラリア薬に耐性を示す多剤耐性熱帯熱原虫が出現している。私たちは新しい、且つ作用機序の明らかな抗マラリア薬の開発を研究目的とし、下記の研究を行った。
1 新規抗マラリア薬の候補を選抜するための、二本全国の薬学系大学・製薬企業に抗マラリア薬開発の重要性を呼びかけ、天然薬用植物、有機合成品、海洋資源、微生物由来、及びコンビナトリアル生合成品を集め、in vitroでの抗マラリア薬のアッセイを行った。また、ほ乳動物のモデルとして培養細胞に対する細胞毒性までを評価し、マラリア原虫にのみ特異的に阻害活性を示す化合物を見出した。その結果、安価で大量合成可能な分子内にペルオキシドを含む過酸化物及びその誘導体に強い抗マラリア活性を見出し、これら化合物はクロロキン耐性の熱帯熱マラリア原虫にも有効であることが判った。
2 メフロキン耐性のメカニズムを解明するために、報告されている原虫のChromosome 5番目のアミノ酸変異(86、1034、1042、及び1246番)を検討したが、我々の系ではアミノ酸変異は見られなかった。そこで、mRNAの発現レベルを測定した結果、メフロキン耐性の熱帯熱マラリア原虫ではmRNAの発現レベルがコントロールよりも約3高く、マラリア原虫に対するEC_<50>値は一桁高いことから、Chromosome 5番目のアミノ酸変異による耐性ではなく、遺伝子の発現レベルの違いによってメフロキン耐性が生じたと結論した。

研究成果

• [文献書誌] Hayashi,M.,Taniguchi,S.Ishizuka,Y.,Kim,H.-S.,Wataya,Y.,Yamamoto,S. and Moriyama,Y.,: "A Homologue of N-ethylmaleimide-sensitive Factor in the Malaria Parasite, Plasmodium falciparum, is Exported and Localized in Vesicular Structures in the Cytoplasm of Infected Erythrocyte in the Brefeldin A-sensitive Pathway"J.Biol.Chem.,. (In press)..
• [文献書誌] Takeuchi,Y.,Azuma,K.,Takakura,K.,Abe,H.,Kim,H.-S.,Wataya,Y. and Harayama,T.: "Asymmetric synthesis of (+)-febrifugine and (+)-isofebrifugine using yeast reduction."Tetrahedron,. 57. 1213-1218 (2001)
• [文献書誌] Kim,H.-S.,Shibata,Y.,Ko,N.,Ikemoto,N.,Ishitsuka,Y.,Murakami,N.,Sugimoto,M.,Kobayashi,M. and Wataya,Y.: "Potent in vivo antimalarial activity of 3,15-di-O-acetyl bruceolide against Plasmodium berghei infection in mice."Parasitol.Int.,. 48(3). 271-274 (2000)
• [文献書誌] Fujishima,H.,Takeshita,H.,Toyota,M.,Kim,H.-S.,Wataya,Y.,Tanaka,M.,Sasaki,T. and Ihara,M.: "Antimalarial and cytotoxic activities of bicyclo [6.4.0] dodecanes."Chem.,Pharm.,Bull.,. (In press).. (2001)
• [文献書誌] Kimura,M. and Wataya,Y.: "Inappropriate use of mosquito bed nets in the prevention of malaria : Lessons from a familial cluster of ovale malaria"J.Travel med.,. 7. 338-339 (2000)
• [文献書誌] Tokuyasu,T.,Masuyama,A.,Nojima,M.,Kim,H.-S. and Wataya,Y.: "Synthesis ans anti-malarial activity of Yingzhaosu A analogues from unsaturated hydroperoxy acetals."Tetrahedron Letters. 41. 3145-3148, (2000)