3塩基繰り返し配列に着目した神経変性疾患遺伝子の解明

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12307014
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 辻 省次 新潟大学, 脳研究所, 教授 (70150612)
• 研究分担者: 小野寺 理 新潟大学, 脳研究所, 助手 (20303167) ; 小林 央 新潟大学, 脳研究所, 助手 (30303168)
• キーワード: ポリグルタミン病 / CAGリピート / cDNA / radiation hybrid panel / 脊髄小脳変性症 / 遺伝性神経変性疾患

研究概要

CAGリピート病の候補遺伝子を検索することを目的に,ヒト脳cDNAライブラリー(human fetus : 1xl06, striatum : 6x105, substantia nigra : 6x105)を用いて,(CAG)10または(CAG)20をプローブとしてスクリーニングを行い,CAGリピートを有するcDNAクローンの単離を行った,昨年度までの研究で,CAGリピートを有するcDNAとして,重複クローンを除いて,92個の独立したクローンを得た.これらのcDNAクローンの中で,CAGリピート数が10以上のものを疾患候補遺伝子と考え,41個のクローンについて,primer pairを設定して,PCR条件の設定を行った.現在,病因遺伝子不明の遺伝性神経変性疾患症例のパネルを用いて,候補疾患遺伝子として検索を続けている.CAGリピートの異常伸長による遺伝性神経変性疾患の病態機序について,変異タンパクの核移行と核内集積による核の機能障害の実態を明らかにすることを目的に,われわれがこれまでに作成したDRPLAトランスジェニックマウス(Q129マウス)を用いて,遺伝子転写障害について検討を行った.DNA chipによる解析を行った結果,down-regulationされている遺伝子として78遺伝子,up-regulationされている遺伝子として16遺伝子を同定した.これらの遺伝子の転写障害の程度は時間依存性に顕著になることを見出した.down-regulationされている遺伝子の中にはcAMP応答遺伝子群が多数含まれており,これまで見出した,伸長ポリグルタミン鎖によるCREB-依存性転写活性化の障害機構を支持するものであった.

研究成果

• [文献書誌] Yamada, M: "Widespread occurrence of intranuclear atrophin-1 accumulation in the central nervous system neurons of patients with dentatorubral-pallidoluysian atrophy."Ann. Neurol.. 49. 14-23 (2001)
• [文献書誌] Gaspar, C: "Ancestral origins of the Machado-Joseph disease mutation : A Worldwide haplotype study."Am. J. Hum. Genet.. 68・2. 523-528 (2001)
• [文献書誌] Yamada, M: "Involvement of the cerebral cortex and autonomic ganglia in Machado-Joseph desease."Acta Neuropathol.. 101. 140-144 (2001)
• [文献書誌] Shimohata, T: "Expanded polyglutamine stretches lead to aberrant transcriptional regulation in polyglutamine diseases."Human Cell. 14・1. 17-25 (2001)
• [文献書誌] Nakamura, K: "SCA17, a novel autosomal dominant cerebellar ataxia caused by an expanded polyglutamine in TATA-binding protein."Human Molecular Genetics. 10・14. 1441-1448 (2001)
• [文献書誌] Adachi, N: "Dentatorubral-Pallidoluysian Atrophy(DRPLA)presenting with psychosis."The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 13. 258-260 (2001)
• [文献書誌] Yamada, M: "Interaction between neuronal intranuclear inclusions and promyelocytic leukemia protein nuclear and coiled bodies in CAG repeat diseases."American Journal of Pathology. 159・5. 1785-1795 (2001)