心血管系の負荷応答と病態形成:遺伝子転写シグナルと病態生理に基づく治療戦略の確立

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12307015
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 永井 良三 東京大学, 医学部・附属病院, 教授 (60207975)
• 研究分担者: 世古 義規 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (30240708) ; 高橋 利之 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (40236302) ; 杉浦 清了 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (10272551)
• キーワード: 細胞内カルシウム / 単一心筋 / 平滑筋細胞 / 転写因子 / 動脈硬化

研究概要

1.心筋細胞の負荷条件下での機能を検討するため単一心筋細胞張力測定系に細胞内カルシウム測定系を組み合わせ張力・カルシウムトランジエントの同時測定を行なった。この結果従来の報告と異なる応答を見出し、クロスブリッジサイクリングとの関係が示唆された。薬物および遺伝子導入の影響を検討中である。
2.血管病態における平滑筋細胞の脱分化、増殖の分子機構を解明するため、平滑筋細胞分化に関わる新規転写因子の同定と、平滑筋分化を調節する情報伝達経路、さらに平滑筋分化に作用する薬剤の同定を試みた。まず、転写因子に関しては、publicおよびprivate databaseの解析により、平滑筋での作用が推測される転写因子を複数、見出した。これらに関して、平滑筋細胞分化、血管病変での発現を解析した。特にzincfingerを2か所に持つ新規転写因子は平滑筋分化で発現増加し、平滑筋分化マーカー遺伝子の転写を調節することを明らかとしている。今後、この転写因子の研究により、平滑筋分化の転写因子ネットワークによる調節機構解明に重要な情報が得られると考えている。また平滑筋分化の情報伝達経路に関しては、我々が新しく確立したinvitro平滑筋分化系を用いて検討を進め、平滑筋細胞の初期分化にp38 MAPKが、またより後期の分化マーカー遺伝子の発現調節に、p42/44 MAPKが重要であることを明らかとしている。薬剤に関しては、特にリガンド依存性転写因子である核内受容体に作用する薬剤に着目し研究を進め、PPARに作用する薬剤が、他の化合物と共同して平滑筋分化を推進することを認めている。これらの研究によって、動脈硬化、特に不安定プラークに対する新しい治療戦略が得られると考える。

研究成果

• [文献書誌] Yasuda S. et al.: "A novel method to study contraction characteristics of a single cardiac myocyte using carbon fibers coupled with a feedback system"Am J Physiol. 281. H1442-H1446 (2001)
• [文献書誌] Saeki Y. et al.: "Protein kinase A increases the rate of relaxation but not the rate of tension development in skinned rat cardiac muscle"Jpn J Physiol. 51. 427-433 (2001)
• [文献書誌] Sata M, et al.: "Acute and chronic smooth muscle cell apoptosis following mechanical vascular injury can occur independently of the Fas-death pathway"Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 21. 1733-1737 (2001)
• [文献書誌] Manabe I. et al.: "The smooth muscle myosin heavy chain gene exhibits smooth muscle subtype selective modular regulation in vivo"J Biol Chem. 276. 39076-39087 (2001)
• [文献書誌] Manabe I., et al.: "CArG elements control smooth muscle subtype-specificexpression of smooth muscle myosin in vivo"J Clin Invest. 107. 823-834 (2001)
• [文献書誌] Manabe I., et al.: "Development of a smooth muscle-targeted crerecombinase mouse reveals novel insights regarding smooth muscle myosin heavy chain promoter regulation"Circ Res. 87. 363-369 (2001)