腎尿路系奇形発生の生物学

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12307021
• 研究機関: 東海大学
• 研究代表者: 市川 家國 東海大学, 医学部, 教授 (80317768)
• 研究分担者: 宮崎 陽一 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助手 (60266690) ; 松阪 泰二 東海大学, 総合医学研究所, 講師 (50317749)
• キーワード: BMP4 / CAKUT / 腎 / 尿路 / 発生 / 腎低形成 / マウス

研究概要

I.腎尿路発生におけるBMP4の機能解析
BMP4欠損マウスのヘテロ接合体(Bmp4+/-)における腎尿路異常を解析した。胎齢10日、正常尿管芽萌出に加えてより頭側に異所性萌出が観察され、重複腎盂尿管の発生機序と考えた。また既に第1分岐を終えた尿管芽の茎部から新たな尿管芽萌出も観察され、不完全重複尿管の発生機序と考えられた。また、尿管芽分岐がBmp4+/-マウスで少なく、腎低形成に関連すると考えた。新生仔腎は水腎症に加え、異形成も認めた。以上よりBMP4は尿管芽の萌出・分岐、その後の後腎組織の分化成熟に関わると考えられた。
BMP4はウォルフ管周囲および尿管芽の茎部周囲に発現し、正常尿管芽萌出後の異所性萌出を抑制すると考えた。事実、後腎組織の器官培養にてBMP4ビーズ周囲の尿管芽分岐は抑制された。同部位の尿管でWnt11(GDNF-ret系の標的分子)の発現は局所的に低下し、BMP4はGDNFのシグナルをWnt11発現低下を介して抑制することが示された。一方、後腎組織器官培養にてBMP4ビーズは尿管芽伸長を促進した。さらに、BMP4添加は、後腎組織における間葉系細胞の中でも、Pax2発現陰性のいわゆるperipheral stromal compartment(尿管芽分岐に引き続く腎組織の分化成熟に重要)の形成を促進した。これらの作用不全がBmp4+/-マウスにおける腎異形成の発生に関与していると考えた。

研究成果

• [文献書誌] Miyazaki Y,Oshima K,Fogo A,Hogan B.L.M,Ichikawa I: "Bone morphogenetic protein 4 regulates the budding site and elongation of the mouse ureter"The Journal of Clinical Investigation. Apr.105(7). 863-873 (2000)
• [文献書誌] Fujinaka H,Miyazaki Y,Matsusaka T,Yoshida H,Fogo A,Inagami T,Ichikawa I: "Salutary role for angiotensin in partial urinary tract obstruction"Kidney International. Nov.58(5). 2018-27 (2000)
• [文献書誌] Miyazaki Y,Ichikawa I: "Role of the angiotensin receptor in the development of the mammalian kidney and urinary tract."Comparative Biochemistry Physiology. Part A, Molecular and Integrative Physiology. Jan;128(1). 89-97 (2001)
• [文献書誌] Pope JC,Brock JW,Adams MC,Miyazaki Y,Stephens FD,Ichikawa I: "Congenital anomalies of the kidney and urinary tract-role of the loss of function mutation in the pluripotent angiotensin type 2 receptor gene"Journal of Urology. Jan.165(1). 196-202 (2001)
• [文献書誌] Miyazaki Y,Ichikawa I: "Nephrotoxicity of angiotensin inhibition during the perinatal period"Experimental Nephrology. 9(1). 10-3 (2001)