腎尿路系奇形発生の生物学

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12307021
• 研究機関: 東海大学
• 研究代表者: 市川 家國 東海大学, 医学部, 教授 (80317768)
• 研究分担者: 宮崎 陽一 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助手 (60266690) ; 松阪 泰二 東海大学, 総合医学研究所, 講師 (50317749)
• キーワード: Foxc1 / CAKUT / 腎 / 尿路 / 発生 / 腎低形成 / マウス

研究概要

ホモ型Foxc1欠損変異マウスの解析による腎臓の初期形態発生についての検討:
CAKUT(The congenital anomalies of the kidney and urinary tract)の発生機序について近年、変異マウスの解析により様々な知見が得られている。その中で、Forkhead/winged helix superfamilyに属する転写因子Foxc1が腎尿路の初期の形態発生に関与しており、ホモ型Foxc1欠損変異マウスにおいて重複腎尿管の発生を認める事が最近報告されている。我々はホモ型Foxc1欠損変異マウスを用い、主にwhole mount in situ hybridizationにより、重複腎尿管の発生機序について解析した。
Foxc1-/-における重複腎尿管の発生は約60%であった。Foxc1-/-を使用する利点として、重複腎であるため、同一個体内にて下(正常尿管芽由来)の腎臓をコントロールとし、それに対する上(頭側尿管芽由来)の腎臓について比較できることである。まず、出生直後において重複腎の上下を比較すると、上の腎臓の方が、下の腎臓よりも糸球体数、体積ともに低値を示した。この傾向は尿産生直前(E14.5)においても同様であった。Pax2をプローブとし、whole mount in situ hybridization法にてE12.5の胎児の尿管芽分枝数、induced mesenchymeを観察した。すると、上の腎臓の方が下の腎臓に比べて尿管芽分枝数の遅延、induced mesenchyme数の低値が認められた。Eya1をプローブとしE11.0について検討したところ、上の腎臓は、uninduced mesenchymeの疎な部分にureteric budが結合して形成されることが明らかとなった。腎の組織学的検索では、上下いずれの腎臓においても、正常の発達過程にある腎組織像を呈していた。
以上より、Foxc1では腎臓の初期発生、分化はureteric budの発現位置により既に決定されていることが示された。また、ureteric budの発現位置の異常のみでは、腎は異形成ではなく低形成を呈するものと考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Oshima K, Miyazaki Y, Brock JW 3rd, Adams MC, Ichikawa I, Pope JC 4th: "Angiotensin type II receptor expression and ureteral budding"The Journal of Urology. 166(5). 1848-52 (2001)
• [文献書誌] Ichikawa I, Miyazaki Y: "Guarding the kidney architecture:newly recognized physiological role of angiotensin"Contributions to Nephrology. 135. 111-22 (2001)
• [文献書誌] Takaya J, Matsusaka T, Katori H, Tamura M, Miyazaki Y, Homma T, Ichikawa I: "In situ demonstration of angiotensin-dependent and independent pathways for hyperaldosteronism during chronic extracellular fluid volume depletion"Molecular Endocrinology. 15(12). 2229-35 (2001)
• [文献書誌] Matsusaka T, Miyazaki Y, Ichikawa I: "The Renin Angiotensin system and kidney development"Annual Review of Physiology. 64. 551-61 (2002)