腎尿路系奇形発生の生物学

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12307021
• 研究機関: 東海大学
• 研究代表者: 市川 家國 東海大学, 医学部, 教授 (80317768)
• 研究分担者: 宮崎 陽一 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助手 (60266690) ; 松阪 泰二 東海大学, 総合医学研究所, 講師 (50317749)
• キーワード: BMP4 / CAKUT / 腎 / 尿路 / 発生 / 腎低形成 / マウス

研究概要

Bmp4のヘテロ型ノックアウトマウスの解析結果より、BMP4は腎の初期発生だけではなく、糸球体を中心とするネフロン形成にも重要である可能性が示唆された。本研究では発生段階にある糸球体でのみBMP4の機能を抑制する目的で、BMP4のendogenousなinhibitorであるnogginをnephrin promoterに連結しtransgenic mouseを作成した。Transgenic mouseの組織解析を行ったところ、tail DNAの解析にてtransgene陽性のマウスのうち約8割において、糸球体上皮細胞特異的なnogginの発現が確認された。さらに比較的nogginの発現が強い約3割のマウスにおいて、未熟な血管係蹄を有するボーマン嚢の拡張という異常所見が認められた。この形態異常はBmp4+/-にみられる糸球体形態異常にきわめてよく類似していた。出生直後および胎生期16.5日のtransgenic mouseを検討したところ、最初にみられる糸球体形態異常は血管係蹄の未熟性であることがわかり、糸球体上皮細胞の形態形成自体は保たれているものの、そこへのメサンギウム細胞を中心とする血管係蹄の嵌入が不良であり、一部の糸球体にmicronurysma様の変化や糸球体上皮細胞の血管係蹄からの剥離・脱落所見が認められた。以上の結果から、糸球体上皮細胞に発現するBmp4は糸球体血管係蹄の形成に関与することが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Miyazaki Y, Ichikawa I: "Ontogeny of congenital anomalies of the kidney and urinary tract, CAKUT"Pediatr Int.. 45(5). 598-604 (2003)
• [文献書誌] Naoko T, Niimura F, Hohenfellner K, Miyakita E, Ichikawa I: "Screening for mutations in BMP4 and FOXC1 genes in congenital anomalies of the kidney and urinary tract in humans"The Tokai Journal of Experimental and Clinical Medicine. (In press).
• [文献書誌] Xin J, Homma T, Matsusaka T, Ma J, Isaka Y, Imai E, Ichikawa I: "Suppression of cyclosporine A nephrotoxicity in vivo by transforming growth factor-β receptor-IgG chimeric protein"Transplantation. (In press).