難聴の遺伝子解析と臨床応用に関する研究

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12307036
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 宇佐美 真一 信州大学, 医学部, 教授 (10184996)
• 研究分担者: 松原 篤 弘前大学, 医学部・付属病院, 講師 (10260407) ; 甲田 英子 信州大学, 医学部・付属病院, 助手 (20322133) ; 佐藤 圭司 信州大学, 医学部, 助手 (90293480)
• キーワード: 難聴 / 遺伝子 / KCNQ4遺伝子 / COCH遺伝子 / PDS遺伝子 / CX26遺伝子 / ミトコンドリア遺伝子 / DNAチップ

研究概要

ここ数年の分子遺伝学のめざましい発展により、すでにいくつかの遺伝性難聴の原因遺伝子が特定され始めている。またこれらの難聴の原因遺伝子は日常診療で訪れる難聴患者にも深く関与していることが次第に明らかになってきた。本研究にてPDS遺伝子、コネキシン(Cx)26遺伝子、ミトコンドリア遺伝子の変異(1555A->G点変異)が高頻度で見出されることが再確認された。PDS遺伝子は前庭水管拡大を伴う症例に高頻度で見出され、Pendred症候群から「前庭水管拡大を伴った非症候群性難聴」まで幅広い表現型をとることが明らかとなった。また日本人難聴患者に関しCx26の変異をスクリーニングした結果、劣性遺伝形式をとる家系の1/3に変異が確認された。従ってCx26遺伝子の変異が日本人の難聴にも深く関与していることが明らかとなった。また日本人に見いだされた遺伝子変異は欧米で報告されている変異と異なっており、日本人の難聴者の遺伝子解析にもとずくデータベースの重要性が明らかになった。今後の効率的なスクリーニング法の確立のためにDNAマイクロアレイ解析装置によるCx26遺伝子の変異検出を試み成功した。ミトコンドリア遺伝子の変異(1555A->G点変異)はアミノ配糖体抗生物質による難聴と関連が深いことが知られている。従ってこの遺伝子変異を持つ患者に関してはアミノ配糖体抗生物質を避けることによりある程度予防が可能であることから、家族や血縁者に対しては積極的に遺伝子検査を行い、予防の必要性を強調している。また頻度調査を行ったところこの1555A->G点変異は難聴患者の約3%、アミノ配糖体による難聴者の約30%に変異が見い出された。また一連の解析の結果、日本人家系で初めてKCNQ4遺伝子、COCH遺伝子、TECTA遺伝子による難聴家系が見出された。

研究成果

• [文献書誌] Iwasaki S, Harada D, Usami S, Nagura M, Takeshita T, Hoshino T.: "Association of Clinical Features with Mutation of TECTA in an Autosomal Dominant Hearing Loss Family"Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2002. (in press). (2002)
• [文献書誌] Usami S, Koda E, Tsukamoto K, Otsuka A, Yuge I, Asamura K.: "Molecular diagnosisi of deafness-impact of gene identification"Audiology & Neurootology 2002. (in press). (2002)
• [文献書誌] Ishinaga H, Shimizu T, Yuta A, Usami S, Tsukamoto K, Majima Y.: "endred's syndrome with goiter and enlarged vestibular aqueducts diagnosed by PDS gene mutation"Head and Neck 2002. (in press). (2002)
• [文献書誌] Van Camp G, Coucke PJ, Akita J, Fransen E, Abe S.: "Leenheer EMRD, Huygen PLM, Cremers CWRJ, Usami S. A mutational hot spot in the KCNQ4 gene, responsible for autosomal dominant hearing impairment"Human Mutation 2002. (in press). (2002)
• [文献書誌] Akita J, Abe S, Shinkawa H, Kimberling WJ, Usami S: "Clinical and genetic features of non-syndromic autosomal dominant sensorineural hearing loss : KCNQ4 is a responsible gene in Japanese"J Hum Genet. 46. 355-361 (2001)
• [文献書誌] Iwasaki S, Usami S, Abe S, Isoda H, Watanabe T, Hoshino T.: "Long-term audiological feature in Pendred syndrome caused by PDS mutation"Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 127(6). 705-708 (2001)
• [文献書誌] Masuda M, Usami S, Yamazaki K, Takumi Y, Shinkawa H, Kurashima K, Kunihiro T, Kanzaki J.: "Connexin 26 distribution in gap junctions between melanocytes in the human vestibular dark cell area"Anat Rec. 262(2). 137-146 (2001)
• [文献書誌] Takumi Y, Matsubara A, Tsuchida S, Ottersen OP, Shinkawa H, Usami S.: "Takumi Y, Matsubara A, Tsuchida S, Ottersen OP, Shinkawa H, Usami S."Neuroreport. 12(7). 1513-1516 (2001)
• [文献書誌] Tono T, Kiyomizu K, Matsuda K, Komune S, Usami S, Abe S, Shinkawa H.: "Different Clinical Characteristics of Aminoglycoside-Induced Profound Deafness with and without the 1555A->G Mitochondrial Mutation"ORL. 63. 25-30 (2001)
• [文献書誌] Namba A, Abe S, Shinkawa H, Kimberling WJ, Usami SI.: "enetic features of hearing loss associated with ear anomalies : PDS and EYA1 mutation analysis"J Hum Genet. 46(9). 518-521 (2001)
• [文献書誌] Abe S, Kelley PM, Kinberling WJ, Usami Si S: "Connexin 26 gene(GJB2)mutation modulates the severity of hearing loss associated with the 1555A-->G mitochondrial mutation"Am J Med Genet. 103(4). 334-338 (2001)
• [文献書誌] Fukuda S, Kuroda T, Chida E, Shimizu R, Usami S, Koda E, Abe S, Namba A, Kitamura K, Inuyama Y.: "A family affected by branchio-oto syndrome with EYA1 mutations"Auris Nasus Larynx. 28(Suppl). S7-S11 (2001)