| 研究課題/領域番号 |
12307049
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
白砂 兼光 九州大学, 大学院・歯学研究院, 教授 (30093420)
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| 研究分担者 |
杉浦 剛 九州大学, 歯学部附属病院, 助手 (40322292)
石橋 浩晃 九州大学, 大学院・歯学研究院, 助手 (90254630)
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| キーワード | 口腔癌 / 癌浸潤・転移 / EGF / デキサメサゾン / ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベター / uPA受容体 / おとり遺伝子 / AP-1 |
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| 研究概要 |
癌細胞の浸潤を制御している分子機構を解明し、positiveに働く経路を阻止することにより癌浸潤・転移を抑制することが理論的に可能である。口腔癌の浸潤はEGFやTNF_α処理によって促進され、その促進効果はデキサメサゾンの添加によって抑制される。この系を用いて、口腔癌浸潤の分子機構を解析してきた。その結果、EGFやTNFαによる口腔癌浸潤促進作用にウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベター(uPA)とuPA受容体(uPA)やMMP-9の発現が密に関与しており、これらの発現はAP-1やNF-κBなどの転写因子によって調節されていることを示唆した。即ち、口腔癌細胞にTNFαを添加すると、NF-κBが活性化され、MMP-9の発現および活性化が亢進され、マトリックスへの浸潤が促進された。また、MMP-9の活性化亢進には同時に発現が亢進されるuPARが強く関与していた。デキサメサゾンやIL-4はTNFαによって誘導される上記全ての促進効果を強く抑制した。特に、デキサメサゾンはI-κBを誘導することによってNF-κBの活性化を抑制することがわかった。EGFの添加は転写因子AP-1の活性化、uPAとuPAR発現を亢進し、口腔癌の浸潤を強く促進した。また、デキサメサゾンはEGFによって誘導される上記全ての促進効果、即ちAP-1の活性化、uPAとuPARの発現亢進を強く抑制した。そこで、AP-1がuPAやuPARの発現を調節しており、癌浸潤抑制の標的になり得るかを検討するため、おとり遺伝子を用いた。おとり遺伝子とは転写因子プロモーター領域に結合する塩基配列を含んだ二本鎖合成オリゴヌクレオチドのことである。AP-1に結合する塩碁記列を含んだ二本鎖合成オリゴヌクレオチドを作製し、これをHVJ(Hemagglutinating virus of Japan)ウイルスベクターを用いて癌細胞に導入した。AP-1おとり遺伝子導入癌細胞においてEGFにより促進されるuPAやuPARの発現および浸潤は抑制された。
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