| 研究課題/領域番号 |
12307056
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
人類遺伝学
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| 研究機関 | 国立国際医療センター(研究所) (2001-2003)
九州大学 (2000) |
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研究代表者 |
白澤 専二 国立国際医療センター(研究所), 部長 (10253535)
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| 研究分担者 |
笹月 健彦 国立国際医療センター(研究所), 所長 (50014121)
原田 晴仁 国立国際医療センター(研究所), 室長 (00271429)
山本 健 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教授 (60274528)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2003
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| キーワード | 自己免疫性甲状腺疾患 / 疾患感受性遺伝子 / マイクロサテライトマーカー / SNPs / 罹患同胞対 / 連鎖解析 / 相関解析 / アンチセンスRNA |
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| 研究概要 |
罹患同胞対法による連鎖解析により自己免疫性甲状腺疾患(autoimmune thyroid disease : AITD)感受性遺伝子領域として、8q23-q24および5q31-q33を同定した。8q23-q24領域をマイクロサテライトマーカー、SNPsを用いた患者対照群による相関解析および連鎖不平衡解析により、60kbまで限局化させた。限局化された60kbの遺伝子構造解析を行った結果、有意な相関を示すSNPsが存在する遺伝子として、18個のzinc-fingerドメインを持つ1243個のアミノ酸からなるZinc-finger gene in AITD-susceptibility region(ZFAT)を同定した。ZFATには複数のsplicing variantsが存在し、特にエクソン9abを利用するものは、846アミノ酸からなるtruncated formである(TR-ZFAT)。最も有意な相関を示したSNP(Ex9b-SNP10)はZFATのイントロン9,TR-ZEATの3'UTR,および2個のエクソンよりなる939-ntのnon-coding RNAと考えられるSAS-ZFATのプロモーター領域に位置した。SAS-ZFATはB細胞に強く発現し、Ex9b-SNP10のT-alleleとその発現が末梢血B細胞において逆相関し、一方、TR-ZFATの発現と正に相関した。ゲルシフト解析、レポーター解析によりExgb-SNP10のT-alleleには転写抑制蛋白が結合することが示唆された。更に、SAS-ZFATの発現がTR-ZFATの発現をin vitroで抑制した。これらのことより、B細胞においてExgb-SNP10はSAS-ZFATの発現を制御し、その発現がTR-ZFATの発現を制御することにより、AITDの発症に関与することが示唆された。
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