薬物トランスポーター群の分子認識・輸送の多様性に基づいた臓器移行性の制御

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12307057
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 辻 彰 金沢大学, 薬学部, 教授 (10019664)
• 研究分担者: 崔 吉道 金沢大学, 大学院・自然化学研究科, 助手 (40262589) ; 玉井 郁巳 金沢大学, 薬学部, 助教授 (20155237)
• キーワード: トランスポーター / 薬物体内動態 / ゼノバイオティクス / 血液脳関門 / 消化管吸収 / 腎排泄 / H1アンタゴニスト / 輸送駆動力

研究概要

前年度に継続して各臓器細胞内動態に影響を与えるトランスポーター群の多様な薬物認識・輸送機構を、臓器レベル、細胞レベル、膜レベル、分子レベル、遺伝子レベルで解明し、以下の成果を得た。
1.肝臓に特異的に発現する有機アニオントランスポーターOATP-CとそのホモログであるOATP-Bの輸送特性の詳細を遺伝子発現細胞を用いて解析した。
2.消化管上皮細胞における有機アニオン分泌機能をCaco-2細胞および消化管組織切片を用いて有機アニオンパラアミノ馬尿酸(PAH)を基質として解析を行った。その結果、Caco-2のPAH輸送はラットのそれと類似して、排出方向性、pHおよび濃度依存的であった。このような輸送を媒介するトランスポーターの候補として、OAT1やOatp2/3、MRP2等以外のトランスポーターである可能性が示唆された。
3.有機カチオン/カルニチントランスポーターOCTN2については、ラット脳微小透析法を用いた実験結果から、OCTN2が血液脳関門にも発現し、アセチルカルニチンの血液中から脳内への移行に働くことを明らかにできた。OCTN2は腎においては、尿細管上皮細胞における細胞内局在性免疫化学的手法により検討した結果、管腔側細胞膜に局在することを実証することが出来た。また輸送駆動力としてNaが共役していることも示すことが出来た。
4.H1アンタゴニストであるエバスチンは有機カチオントランスポーターによって認識され脳内移行することが示された。しかし、エバスチンの場合は経口投与後速やかに両性イオン型のカレバスチンに代謝されるため、脳内取り込みに働くトランスポーターへの親和性が極めて低くなることがわかった。さらに、P-糖タンパク質がエバスチンならびにカレバスチンとも脳内から汲み出しに働くことも明らかになった。すなわち、エバスチンが中枢性副作用の小さいH1アンタゴニストに位置づけられる理由として、取り込み機構に対する低い親和性と排出輸送系の存在が示された。

研究成果

• [文献書誌] Tamai, I: "Functional characterization of human organic anion transporting polypeptide OATP-B in comppairson with liver-specific OATP-C"Pharm. Res.. 18・9. 1262-1269 (2001)
• [文献書誌] Naruhashi, K: "Secretory-transport of p-aminohippuric acid across intestinal epithelial cells in Caco-2 cells and isolated intestinal tissue"J. Pharm. Pharmcol.. 53・1. 73-81 (2001)
• [文献書誌] Kido Y: "Functional relevance of carnitine transporter OCTN2 to brain distribution of L-carnitine and acety1-L-carnitine across the blood-brain barrier"J. Neurochem.. 79・5. 959-969 (2001)
• [文献書誌] Tamai, I.: "Na+-coupled transport of L-carnitine via high-affinity carnitine transporter OCTN2 and its subcellular localization in kidney"Biochim. Biophys. Acta. 1512・2. 273-284 (2001)
• [文献書誌] Higashi, Y: "Effect of gamma-butyrobetaine on fatty liver in juvenile visceral steatosisin mice"J. Pharm. Pharmcol.. 53・4. 527-533 (2001)
• [文献書誌] Ohashi, R: "Molecular and physiological evidence for multifunctionality of carnitine/organic cation transporter OCTN2"Mol. Pharmacol.. 59・2. 358-366 (2001)
• [文献書誌] Tamai, I.: "Blood-brain barrier transport of H1-antagonist ebastine and its metabolite carebastine"J. Drug Targeting. 8・6. 383-393 (2000)
• [文献書誌] Ishikawa, F.: "Improved nasal bioavailability of elcatonin by insoluble power formulation"Int. j. Pharm. 224・1-2. 105-114 (2001)
• [文献書誌] 木戸康人: "血液脳関門の排出系"生体の科学. 52・6. 571-576 (2001)
• [文献書誌] 崔 吉道: "トランスポーターを介した薬物相互作用"医学の歩み. 197・2. 23-31 (2001)
• [文献書誌] 玉井 郁巳: "血液脳関門と神経疾患治療薬"CLINICAL NEUROSCIENCE. 19・2. 21-23 (2001)
• [文献書誌] 玉井 郁巳: "トランスポーターの遺伝子多型"月間薬事. 42・3. 53-58 (2001)