放射線被曝によるヒト臓器・組織障害とその予防・治療に関する基礎的研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12308029
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 野村 大成 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (90089871)
• 研究分担者: 中島 裕夫 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (20237275) ; 本行 忠志 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (90271569) ; 杉山 治夫 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (70162906) ; 梁 治子 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (90301267)
• キーワード: 放射線ヒト臓器・組織障害 / 重度複合免疫不全マウス / ヒト臓器・組織置換マウス / 137Csガンマ線 / 放射性ヨード / ヒト甲状腺遺伝子変異 / ヒト甲状腺ホルモン分泌能 / ジーンチップ

研究概要

15年度当初計画通り、ヒト甲状腺、ヒト骨髄置換改良SCID(重度複合免疫不全)マウスを作製し、^<137>Csガンマ線、^<131>Iを作用させ、ヒト放射線障害の発生と治療について研究を行った。
1.ヒト臓器・組織の長期継代維持:Graves病患者甲状腺および、ヒト骨髄検査の残余組織・細胞の譲渡を受け、ヒト甲状腺、ヒト骨髄置換マウスを作製した(野村、中島、杉山)。
2.放射線誘発骨髄障害と治療:^<137>Csガンマ線2Gy、4Gy(致死量)を照射した改良SCIDマウスにヒト正常骨髄細胞を移植することにより長期生存を得た(野村、中島、杉山)。
3.放射線誘発甲状腺障害:本年度もヒト甲状腺移植SCIDマウスに^<137>Csガンマ線1Gyを高線量率および低線量率で毎週照射、また、^<131>I(0.5MBq/マウス)を皮下投与した。ヒト甲状腺の微細構造の変化、ヒト甲状腺ホルモン分泌能に明確な線量率効果が認められ、^<131>I投与により、強い甲状腺の変性、壊死と機能障害が発生した。K-ras、p53、RET、c-kit、β-catenin等の変異の検出を行ったところ、高線量率照射で18例中6例にc-kit、p53遺伝子の突然変異が検出されたのに対し、低線量率照射群14例にはこれら突然変異は全く検出されず、明確な線量率効果があった。発がんには至っていない。また、ヒト甲状腺組織43片に^<131>I(0.5MBq)を毎週投与したが、20回以上投与した20例では、1例にのみβ-catenin遺伝子の突然変異が誘発されている(野村、本行、中島)。GeneChip(Aphymetrix)を用い、8500個の遺伝子について4倍以上の遺伝子発現異常を調査したところ、^<131>I投与により、多くの遺伝子の発現異常が検出され、また、^<137>Cs照射による遺伝子の発現異常についても、線量率効果が認められた(野村、梁)。

研究成果

• [文献書誌] Nomura, T., et al.: "Transgenerational transmission of radiation- and chemically-induced tumors and congenital anomalies in mice : studies of their possible relationship to induced chromosomal and molecular changes"Cytogenetic and Genome Research. (in press). (2004)
• [文献書誌] Tamaki, H., et al.: "Monitoring minimal residual disease in leukemia using real-time quantitative polymerase chain reaction for Wilms' tumor gene (WT1)"International Journal of Hematology. (in press). (2004)
• [文献書誌] Nomura, T.: "Transgenerational carcinogenesis : induction and transmission of genetic alterations and mechanisms of carcinogenesis"Mutation Research. 544. 425-432 (2003)
• [文献書誌] Wani, K.M.Y., et al.: "Genetic Alterations in the Coding Region of bak Gene in Uterine Cervical Carcinoma"British J. Cancer. 88. 1584-1586 (2003)
• [文献書誌] Oji, Y., et al.: "Overexpression of the Wilms' tumor gene WT1 in primary thyroid cancer"Cancer Science. 94. 606-611 (2003)
• [文献書誌] Hoshida, Y., et al.: "Analysis of p53, K-ras, c-kit, and b-catenin gene mutations in sinonasal NK/T cell lymphoma in northeast district of China"Cancer Science. 94. 297-301 (2003)
• [文献書誌] Nomura, T.: "Radiobiology and Bio-Medical Research ; A Novel SCID Biotechnology for Biomedical Studies in Human"Narosa Pub.House, New Delhi. 208 (2004)