DNAマイクロアレイを応用した多項目遺伝情報に基づく口腔癌の個性診断法の開発

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12357012
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 天笠 光雄 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (00014332)
• 研究分担者: 久野 敦司 藤沢薬品工業株式会社, 医療関連事業部・技術センター, 次長 ; 稲澤 譲治 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (30193551)
• キーワード: 癌 / 染色体 / ゲノム / 遺伝子 / 個性診断 / マイクロアレイ / CGH / 遺伝子増幅

研究概要

口腔領域腫瘍を含む固形腫瘍の病型特異的ゲノム異常の探索を目的に、総計860以上のサンプルでCGH法によるゲノムコピー数異常解析を行った。その結果、いくつかの新規増幅領域を見出し、さらに標的遺伝子を明らかにした。
食道扁平上皮癌の新規11q22増幅の標的がアポトーシス阻害に働くcIAP1であり、本遺伝子は子宮頚癌(CVC)においても増幅異常を起こし、CVC放射線単独治療例において、cIAP1核染色性と局所再発、生存率間で有意な相関を確認した。(P=0.023,P=0.0017)また、本遺伝子はHead＆Neck tumorにおいても高い頻度で増幅・発現亢進を認め、口腔領域腫瘍の悪性化に関与する癌関連遺伝子であることを明らかにした。肺小細胞癌(SCLC)において5pl3増幅を高頻度に検出し、その標的がユビキチン・リガーゼE3の基質認識分子SKP2であることを明らかにした。SKP2発現抑制はDNA合成の抑制のみならず、細胞アポトーシスを惹起することを証明し、SKP2ならびにその周辺に働く分子が格好の標的治療の候補になる可能性を示した。SKP2増幅/機能亢進は肺非小細胞癌(NSCLC)でも高頻度に起きていることを明らかにしており、肺癌におけるSKP2を分子標的とした新たな治療戦略に期待できる。また、腫瘍ゲノムコピー数の網羅的・高精度解析をめざし、高密度CGHアレイを開発した。すでに800個の癌関連遺伝子を張り付けた「癌の個性診断」用high through-put CGHアレイを作製し、口腔癌をはじめとする種々の病型の腫瘍で基礎データを収集しつつある。

研究成果

• [文献書誌] Imoto I, Tsuda H, Inazawa J, et al.: "Expression of cIAP1, a target for 11q22 amplification, Correlates with Resistance of Cervical Cancers to Radiotherapy"Cancer Research. 62・17. 4860-4866 (2002)
• [文献書誌] Saito-Ohara F, Imoto I, Inazawa J, et al.: "PPM1D is a potential Target for 17q Gain in Neuroblastoma"Cancer Research. (印刷中). (2003)
• [文献書誌] Yokoi S, Yasui K, Inazawa J, et al.: "A novel target gene, SKP2, within the 5p13 amplicon that is frequently detected in small cell lung cancers"American Journal of Pathology. 161・1. 207-216 (2002)
• [文献書誌] Nakakuki K, Imoto I, Amagasa T, Inazawa J, et al.: "Novel targets for the l8p 11.3 amplificaflon frequently observed in esophageal squamous cell carcinomas"Carcinogenesis. 23・1. 19-24 (2002)
• [文献書誌] Okamoto R, Inazawa J, et al.: "Damaged epithelia regenerated by bone marrow #150 ; derived cells in the human gastrointestinal tract"Nature Medicine. 8・9. 1011-1017 (2002)
• [文献書誌] Li QL, Ito K, Inazawa J, et al.: "Causal relationship between the loss of RUNX3 expression and gastric cancer"Cell. 109・1. 113-124 (2002)