研究分担者 |
周東 智 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (70241346)
村山 俊彦 千葉大学, 薬学部, 教授 (90174317)
大熊 康修 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (20127939)
斎藤 洋 日本大学, 薬学部, 教授 (00012625)
上原 孝 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (00261321)
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研究概要 |
老化促進モデルマウス(SAM)は早期より老化徴候を自然発症する。このうちSAMP8系は学習記憶障害を発症する。SAMP8における記憶障害について, とくに海馬における神経栄養因子GDNF発現の加齢に伴う変化を検討した結果, SAMP8若齢期において, 海馬におけるGDNF発現量は正常動物に比し, 有意に減少していたことからGDNFは加齢に伴う海馬機能低下, および海馬CA1領域の神経細胞死に対し重要な役割を担っていると考えられた. SAMP8の学習記憶障害遺伝子は未だ特定されていない。そこでSAMP8の学習記憶障害遺伝子の遺伝様式とその存在位置を特定する目的で、正常マウスであるJF1と交配させ、F1およびF2世代を作成し遺伝分析を行った. F2世代における記憶障害表現型の分離比は1 : 2 : 1であり、戻し交配世代の分離比が1 : 1であった. これは1個の遺伝子が記憶障害発症に関わっていることを示しているが、理論式から求めた最小遺伝子数1.1と合致していた。現在, 詳細な染色体上の位置を決定する目的でQTL(量的形質遺伝子座)連鎖解析を行っている。 4血管結紮一過性脳虚血モデルラットを用い, 脳虚血時に海馬で発現が変化する遺伝子の単離・同定を検討する目的で, differential display法を用いて検討した結果, 脳虚血後発現が減少する遺伝子としてphosphatidylinositol 4-kinase(Pl4-K)を単離した. 海馬におけるPl4-K mRNAの発現は虚血後1日で減少が認められ, 7日目まで経時的に減少した. 免疫組織学的検討において, Pl4-Kの海馬における発現は, 脳虚血後に神経細胞死が認められるCA1領域で特異的に減少した. さらに, Pl4-Kの過剰発現はHEK293細胞における細胞死を抑制した. これらの結果から, 脳虚血時の神経細胞死に対してPl4-Kは保護的役割を演じていることが示唆された.
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