2000 年度実績報告書

DNA塩基配列を正確に認識する新しい抗がん剤の創成

研究課題

研究課題/領域番号	12358011
研究機関	東京医科歯科大学
研究代表者	杉山弘東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (50183843)
研究分担者	山下順範協和発酵, 東京研究所, 主任研究員
キーワード	抗がん剤 / ピロールイミダゾールポリアミ / DNA塩基配列
研究概要	本研究はコンビナトリアルケミストリーを用いて、DNA認識部位としてピロールーイミダゾールポリアミドを結合させ、制癌活性や細胞周期を調節する新しいタイプのアルキル化剤の化学合成を目的とする。これらの知見に基づいてDNAの特定配列をターゲットとする新しいタイプの遺伝子治療薬の分子設計を行い、細胞の外から遺伝子発現や細胞周期のコントロールについて検討を行い、制癌活性などの生物活性について調べた。さらに、それらのDNAアルキル化能力と生物活性との相関を評価し、適宜分子構造に改良を加えた。 DNAアルキル化分子の配列特異と生物活性の評価合成したDNAアルキル化分子による配列特異を短鎖DNA、長鎖DNAさらには細胞内DNAを用いて、総合的に評価する。これらの結果に基づいて切断分子の最適設計を行なった。DNAアルキル化分子の配列特異性の解析はすでに確立した蛍光ラベルしたDNAフラグメントを用い現有のDNAシーケンサーにより行なった。この際、コンピューターグラフィックスを利用し、認識サイトがDNAに結合した後、アルキル化部位がDNA上に協同的に結合するように工夫を凝らし、分子設計を行なった。さらにコンビナトリアルケミストリーを用いて、デュオカルマイシンのアルキル化部分にDNA認識部位としてピロールーイミダゾールポリアミドを結合させ、制癌活性や細胞周期を調節する新しいタイプのアルキル化剤の化学合成を目的とする抗腫活性をもつポリアミドのスクリーニングの例を示した。本研究を行うため、ポリアミドの構造確認や精製のため多次元分析用HPLCシステムと核酸合成のために大量の合成試薬とポリアミドの分離精製用に高速液体クロマトグラフィー(HPLC)用カラムを購入した。

研究成果
(7件)

すべてその他

すべて文献書誌 (7件)

[文献書誌] Tao,Z.-F. ; Saito,I. ; Sugiyama, H.: "Highly cooperative DNA dialkylation by the homodimer of imidazole-pyrrole diamide-CPI conjugate with vinyl linker"J.Am.Chem.Soc.. 122. 1602-1608. (2000)
[文献書誌] Kawanishi,S.; Oikawa,S., Kawanishi,M.; Sugiyama,H.; Saito,I.; Stredowski,L.; Wilson,W.D.: "Amplification of Pepleomycin-Mediated DNA Cleavage and Apoptosis by Unfused Aromatic Cations."Biochemistry. 39. 13210-13215 (2000)
[文献書誌] Ikeda,S.; Saito,I.;Sugiyama,H.: "Metallo-bleomycin cleaves parallel-stranded DNA similarly to B-DNA"Tetrahedron Letters. 41. 3919-3922 (2000)
[文献書誌] Oyoshi,T. ; Sugiyama,H.: "Mechanism of DNA Strand Scission Induced by (1,10-Phenanthroline) Copper Complex : Direct DNA Cleavage Occurs Primarily due to 5'and 4'H Abstraction."J.Am.Chem.Soc.. 122. 6313-6314 (2000)
[文献書誌] Zhang,Q.-M. ; Miyabe,I. ; Matsumoto,Y. ; Kino,K. ; Sugiyama,H. ; Yonei,S: "Identification of Repair Enzymes for 5-Formyluracil in DNA : Nth, Nei and MutM Proteins of Escherichia coli."J.Biol.Chem. 275. 35471-35477 (2000)
[文献書誌] Bando,T. ; Iida,H. ; Saito,I. ; Sugiyama,H.: "Sequence-specific DNA Interstrand cross-linking by imidazole-pyrrole CPI conjugate"J.Am.Chem.Soc. (in press). (2001)
[文献書誌] 飯田博一,杉山弘: "ピロールーイミダゾールポリアミドによるDNA塩基配列認識の進歩:ポスト・ゲノム時代の創薬"有機合成化学協会誌第58巻10号. 13 (2000)

2000 年度 実績報告書

DNA塩基配列を正確に認識する新しい抗がん剤の創成

研究代表者

杉山 弘 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (50183843)

研究成果

[文献書誌] Tao,Z.-F. ; Saito,I. ; Sugiyama, H.: "Highly cooperative DNA dialkylation by the homodimer of imidazole-pyrrole diamide-CPI conjugate with vinyl linker"J.Am.Chem.Soc.. 122. 1602-1608. (2000)

[文献書誌] Kawanishi,S.; Oikawa,S., Kawanishi,M.; Sugiyama,H.; Saito,I.; Stredowski,L.; Wilson,W.D.: "Amplification of Pepleomycin-Mediated DNA Cleavage and Apoptosis by Unfused Aromatic Cations."Biochemistry. 39. 13210-13215 (2000)

[文献書誌] Ikeda,S.; Saito,I.;Sugiyama,H.: "Metallo-bleomycin cleaves parallel-stranded DNA similarly to B-DNA"Tetrahedron Letters. 41. 3919-3922 (2000)

[文献書誌] Oyoshi,T. ; Sugiyama,H.: "Mechanism of DNA Strand Scission Induced by (1,10-Phenanthroline) Copper Complex : Direct DNA Cleavage Occurs Primarily due to 5'and 4'H Abstraction."J.Am.Chem.Soc.. 122. 6313-6314 (2000)

[文献書誌] Zhang,Q.-M. ; Miyabe,I. ; Matsumoto,Y. ; Kino,K. ; Sugiyama,H. ; Yonei,S: "Identification of Repair Enzymes for 5-Formyluracil in DNA : Nth, Nei and MutM Proteins of Escherichia coli."J.Biol.Chem. 275. 35471-35477 (2000)

[文献書誌] Bando,T. ; Iida,H. ; Saito,I. ; Sugiyama,H.: "Sequence-specific DNA Interstrand cross-linking by imidazole-pyrrole CPI conjugate"J.Am.Chem.Soc. (in press). (2001)

[文献書誌] 飯田博一,杉山弘: "ピロールーイミダゾールポリアミドによるDNA塩基配列認識の進歩:ポスト・ゲノム時代の創薬"有機合成化学協会誌 第58巻10号. 13 (2000)

2000 年度実績報告書

杉山弘東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (50183843)

[文献書誌] 飯田博一,杉山弘: "ピロールーイミダゾールポリアミドによるDNA塩基配列認識の進歩:ポスト・ゲノム時代の創薬"有機合成化学協会誌第58巻10号. 13 (2000)