| 研究課題/領域番号 |
12460054
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
食品科学・製品科学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
加藤 久典 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 助教授 (40211164)
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| 研究分担者 |
野口 忠 中部大学, 応用生物学部, 教授 (50011937)
吉澤 史昭 宇都宮大学, 農学部, 助教授 (10269243)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2002
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| キーワード | アミノ酸 / 転写因子 / IGF結合タンパク質-1 / DNAマイクロアレイ / インスリン受容体 / mTOR / ロイシン / 翻訳調節因子 |
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| 研究概要 |
インスリン様成長因子結合タンパク質I(IGFBP-1)の遺伝子転写制御を指標として、アミノ酸が遺伝子の発現を制御する機構を解析したところ以下の新知見が得られた。ロイシンによる同遺伝子の発現制御は、ワートマニンとラパマイシンに感受性の経路を介すること、ロイシンは細胞内で認識されること、核内外の転写因子の移動も重要であること、等である。これに関与する転写因子として、HNF-3ファミリー、FoxOファミリーを同定し、それらの遺伝子発現がタンパク質・アミノ酸依存性に変化することを明らかにした。IGFBP-1遺伝子プロモーターにはUSFも結合し、USFの量の変化もアミノ酸による転写制御に関わっていることもわかった。III型コラーゲン遺伝子の発現もアミノ酸に良く応答するが、グルタミンの作用が顕著であり、その効果はATP合成を必要とするものであることを示した。食餌タンパク質のアミノ酸バランスに応答する遺伝子をDNAマイクロアレイにより網羅的に解析し、応答性遺伝子の全体像を明らかにした。インスリンの情報伝達機構は、タンパク質栄養の悪化により強められ、それは主にIRS-1のセリンリン酸化の減少とIRS-2遺伝子の発現によるものであることを初めて明らかにした。タンパク質の翻訳制御を標的とした一連の解析では、in vivoにおけるロイシンの作用には翻訳制御因子eIF4Eの活性制御がキーになっているが、骨格筋ではインスリンとは独立に、肝臓ではインスリン依存性に作用することがわかった。In vivoにおけるロイシンの作用もmTORのセリンリン酸化を介していることを証明した。さらにトリプトファンは肝臓特異的にeIF4Eに作用して翻訳を刺激すること、エチオニンはATP減少とmTOR活性低下を経て翻訳活性を抑制することなどもわかった。
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