新型電位依存性Ca^<2+>チャネルの阻害薬の開発とその末梢循環における役割の解明

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12470020
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 伊東 祐之 九州大学, 医学研究院, 教授 (80037506)
• 研究分担者: 下東 康幸 九州大学, 理学研究院, 教授 (00211293) ; 尾上 均 九州大学, 医学研究院, 講師 (70221166) ; 井上 隆司 九州大学, 医学研究院, 助教授 (30232573)
• キーワード: 新型電位依存性Ca^<2+>チャネル / ジヒドロピリジン非感受性 / 末梢抵抗血管 / 血圧調節 / 血管作動性物質ATP / mibefradil / arylpiperadine誘導体 / 天然毒

研究概要

全身の血圧は主に外径数十ミクロン程度の一層の平滑筋細胞からなる末梢抵抗血管の緊張度の変化によって効果的に制御されていると考えられているが、最近我々はモルモットの小腸粘膜下動脈や腸間膜動脈最終分枝以降の末梢血管部では、既知のCa^<2+>チャネルとは全く違う性質を示すnifedipine非感受性、電位依存性Ca^<2+>チャネル(NI-CC)の割合がほぼ100%になることを明らかにした。本年度の研究ではこのNI-CCについて、 (l)ラット、ウサギの末梢血管部にもNI-CCとほぼ同一の性質を示すCa^<2+>チャネルが高密度に存在する(Circ Res 85,596-605,1999;Jpn.J.Pharmacol.82,82P、論文投稿中)。
(2)このチャネルは末梢血管交感神経の主要神経伝達物質ATPによってプロテインキナーゼA及びCによるリン酸化を介した二相性制御(低濃度で増強、高濃度で抑制)を受けている(J Physiol, in press)。
(3)このチャネルを介したCa^<2+>流入が内圧負荷時の末梢細動脈の緊張性(張力)や血管径の制御に寄与している(Jpn.J. Pharmacol. 82,82P、論文投稿中)。
(4)現在入手可能なペプチド毒(ω-contoxin GVIA, MVIIC, ω-agatoxin IVA, SNX482, sFTX3.3)や有機化合物のうち、mibefradil (Ro40-5967;F-Hoffman La Roche)及びSUN5030化合物(Snp200001,200002,200003;サントリー生物学研究所)のみがこのCa^<2+>チャネル活性を完全に抑制するが、この効果は他の電位依存性Ca^<2+>チャネルに比し3倍以上の選択性を示さないことが明らかになった(第43回平滑筋学会総会発表、論文準備中)。
本研究の主要目的の一つである天然毒スクリーニングに基づいた選択的阻害薬の検索・開発はこれまでのところ有効なペプチドが得られていない。今後も検索を継続する予定である。

研究成果

• [文献書誌] Morita H, Thapaliya S, Takewaki T, Ito Y, Inoue R.: "Multiple regulation by external ATP of nifedipine-insensitive, high voltage-activated Ca^<2+> current in guinea-pig mesenteric terminal arteriole"Journal of Physiology. (in press). (2002)
• [文献書誌] Teramoto N., Yunoki T., Ikawa S., Takano N., Seki N., Naito S., Ito Y.: "The involvement of L-type Ca^<2+> channels in the relaxant effects of the ATP-sensitive K^+ channel opener ZD6169 on pig urethral smooth muscle"British Journal of Pharmacology. 134. 1505-1515 (2001)
• [文献書誌] Koyama T., Oike M., Ito Y.: "Involvement of Rho-kinase and tyrosine kinase in hypotonic-induced ATP release in bovine aortic endothelial cells"Journal of Physiology. 532. 759-769 (2001)
• [文献書誌] Inoue R., Okada T., Onoue H., Hara Y., Shimizu S., Naitoh S., Ito Y., Mori Y.: "The transient receptor potential protein homologue TRP6 is the essential component of vascular a_1-adrenoceptor-activated Ca^<2+>-permeable cation channels"Circulation Research. 88. 325-332 (2001)
• [文献書誌] Inoue R., Ito Y.: "Intracellular ATP slows time-dependent decline of muscarinic cation current in guinea pig ileal smooth muscle"American Journal of Physiology. 279. C1307-C1318 (2000)
• [文献書誌] Kimura C., Koyama T., Oike M., Ito Y.: "Hypotonic stress-induced NO production in endothelium depends on endogenous ATP"Biochemical and Biophysical Research Communications. 274. 736-740 (2000)