哺乳動物の神経分化を制御する転写因子ネットワーク

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12470025
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 影山 龍一郎 京都大学, ウイルス研究所, 教授 (80224369)
• キーワード: 神経前駆細胞 / ニューロン / グリア細胞 / bHLH因子 / ホメオボックス因子 / 狭部オーガナイザー

研究概要

神経発生過程は、(1)神経前駆細胞の維持、(2)ニューロンの分化、(3)グリア細胞の分化に分けることができる。本研究では、これら3つの過程を制御する転写因子を明らかにした。
(1)神経前駆細胞の維持について
狭部オーガナイザーはFgf8やWnt1を分泌する神経前駆細胞からなり、中脳および前側後脳の発生を制御する。この細胞は、胎生期後半にFgf8やWnt1の発現を失い、ニューロンに分化する。抑制性bHLH因子Hes1およびHes3は狭部オーガナイザー細胞に発現しており、Hes1-Hes3欠損マウスは中脳および前側後脳が形成されなかった。このマウスでは、狭部オーガナイザー細胞は正常よりも早くFgf8やWnt1の発現を失い、ニューロンに分化した。すなわち、Hes1およびHes3は狭部オーガナイザーの神経前駆細胞の維持に必須であった。
(2)ニューロンの分化について
促進性bHLH因子Mash1およびMath3は網膜の双極細胞に発現し、Mash1-Math3欠損マウスでは双極細胞は形成されない。しかし、Mash1やMath3を単独で強制発現させても双極細胞は形成されなかった。次に、双極細胞の分化に必須なホメオボックス因子Chx10を強制発現させたところ、双極細胞の存在する内顆粒層の細胞を形成したが、双極細胞は存在しなかった。そこで、Chx10とMash1あるいはMath3を同時に発現させたところ、多数の双極細胞が形成された。したがって、Chx10は内顆粒層という層特異性を決めるのに対して、Mash1やMath3はChx10によって規定された層に特異的なニューロンを形成させると考えられた。すなわち、bHLH因子とホメオボックス因子の組合せが特定ニューロンの形成に重要であった。
(3)グリア細胞の分化について
Hes関連因子であるHesr2が網膜のグリア細胞に発現していること、さらに網膜における強制発現でグリア細胞の分化を促進することがわかった。

研究成果

• [文献書誌] Hirata, H., et al.: "Hes1 and Hes3 regulate maintenance of the isthmic organizer and development of the mid/hindbrain"EMBO J.. 20. 4454-4466 (2001)
• [文献書誌] Hatakeyama, J., et al.: "Roles of homebox and bHLH genes in specification of a retinal cell type"Development. 128. 1313-1322 (2001)
• [文献書誌] Satow, T., et al.: "The bHLH gene hesr2 promotes gliogenesis in mouse retina"J. Neurosci.. 21. 1265-1273 (2001)
• [文献書誌] Bessho, Y., et al.: "Dynamic expression and essential functions of Hes7 in somite segmentation"Genes & Dev.. 15. 2642-2647 (2001)
• [文献書誌] Ohtsuka, T., et al.: "Roles of Notch signaling in expansion of neural stem cells of the developing brain"J. Biol. Chem.. 276. 30467-30474 (2001)
• [文献書誌] Inoue, T., et al.: "Math3 and NeuroD regulate amacrine cell fate specification in the retina"Development. 129. 831-842 (2002)