細菌感染病態における一酸化窒素の多面的病因論に関する研究

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12470065
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 前田 浩 熊本大学, 医学部, 教授 (90004613)
• 研究分担者: 澤 智裕 熊本大学, 医学部, 助手 (30284756) ; 宮本 洋一 熊本大学, 医学部, 助手 (20295132) ; 赤池 孝章 熊本大学, 医学部, 助教授 (20231798)
• キーワード: NO / ネズミチフス菌 / Helicobacter pylori / パーオキシナイトライト / iNOS欠損マウス / 感染防御 / 免疫抑制

研究概要

本研究においては、主にin vivoの感染モデルを用いて、細菌感染における一酸化窒素(NO)の感染防御作用と病態生理活性という二面的な機能発現の分子メカニズムの解析を進めている。例えば、本年度は、誘導型NO合成酵素(iNOS)欠損マウスを用いて、ネズミチフス菌感染病態を解析したところ、NOがネズミチフス菌に対して大変重要な感染防御活性を発揮していることが分かった。また、NO由来の強力な抗菌物質であるパーオキシナイトライトに対する抵抗性が、ネズミチフス菌の病原性の発現に寄与していることも示された。現在、ネズミチフス菌のパーオキシナイトライトに対する抵抗性遺伝子の同定を進めている。さらに、同様のiNOS欠損マウスを用いて、Helicobacter pylori感染モデルの病態を解析したところ、ネズミチフス菌とは全く異なり、iNOS欠損マウスにおいては野生型マウスに比較して、胃粘膜病巣における細菌増殖が減少する傾向が認められ、抗H.pylori抗体の産生も、iNOS欠損マウスにおいてより良好であった。従って、H.pylori感染系においては、NOはむしろ宿主の感染防御応答に対して抑制的に作用しているものと考えられた。今後さらに、この様な細菌感染におけるNOの多面的機能の発現メカニズムを解析し、細菌感染病態の解明と新たな治療法の開発を目指す予定である。

研究成果

• [文献書誌] Akaike,T., et al.: "Viral mutation accelarated by nitric oxide production during intection in vivo"FASEB J.. 14. 1447-1454 (2000)
• [文献書誌] Akaike,T.: "Mechanisms of biological S-nitrosation and its measurement"Free Rad.Res.. 33. 461-469 (2000)
• [文献書誌] Akaike,T.,and Meada,H.: "Nitric oxide and virus infection"Immunology. 101. 300-308 (2000)
• [文献書誌] Ikebe,N., et al.: "Protective effect of S-nitrosylated α_1-protease inhibitor on hepatic ischemia-reperfusion injury"J.Pharmacol.Exp.Therap.. 295. 904-911 (2000)
• [文献書誌] Akizuki,E., et al.: "Role of nitric oxide and superoxide in acute cardiac allograft rejection in rats"Proc.Soc.Exp.Biol.Med.. 225. 151-159 (2000)
• [文献書誌] Sawa,T., et al: "Tyrosine nitration by peroxynitrite formed from nitric oxide and superoxide generated by xanthine oxidase"J.Biol.Chem.. 275. 32467-32474 (2000)
• [文献書誌] Miyamoto,Y., et al.: "Novel tunctions of human alphal-protease inhibitor after S-nitrosylation : inhibition of cysteine protease and antibacterial activity"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 267. 918-923 (2000)
• [文献書誌] Miyamoto,Y., et al: "S-nitrosylated human α_1-protease inhibitor"Biochim.biophys.Acta. 1477. 90-97 (2000)
• [文献書誌] Sawa,T., et al.: "Tumor-targeting chemotherapy by a xanthine oxidase-polymer conjugate that generates oxygen-free radicals in tumor tissue"Cancer Res.. 60. 666-671 (2000)
• [文献書誌] Kuwahara,H., et al.: "Helicobacter pylori urease suppresses bactericidal activity of peroxynitrite via carbon dioxide production"Infect.Immun.. 68. 4378-4383 (2000)
• [文献書誌] Kanazawa,A., et al.: "Formation of abasic sites in DNA by t-butyl peroxyl radicals : implication for potent genotoxicity of lipid peroxyl radicals."Cancer Letters. 156. 51-55 (2000)
• [文献書誌] Suga,M., et al.: "Characteristic elevation of matrixmetalloproteinase activity in idiopathic interstitial pneumonias."Am.J.Respir.Crit.Care Med.. 162. 1949-1956 (2000)
• [文献書誌] Yogo,K., et al.: "Different vasculoprotective roles of NO synthase isoforms in vascular lesion formation in mice."Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.. 20. E96-E100 (2000)
• [文献書誌] Akaike,T.: "Free Radical in viral pathogenesis and mutation."Rev.Med.Virol.. (in press). (2001)
• [文献書誌] Wu.J., et al.: "Enhanced vascular permeability in solid tumor involving peroxynitrite and matrix metalloproteinases."Jpn.J.Cancer Res.. (in press). (2001)
• [文献書誌] 赤池孝章: "NOとウイルスゲノムの進化"ウイルス. 50. 73-79 (2000)
• [文献書誌] Akaike,T.,and Maeda,H.: "Nitric Oxide : Biology and Pathobiology, L.J.Ignarro (Ed.)"Academic Press, San Diego. 12 (2000)