2001 年度実績報告書

メチル水銀の細胞内標的分子の解明

研究課題

研究課題/領域番号	12470091
研究機関	東北大学
研究代表者	永沼章東北大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (80155952)
研究分担者	古地壯光東北大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (00302167) 三浦伸彦独立行政法人産業医学研究総合所, 研究員 (20229644)
キーワード	メチル水銀 / 耐性遺伝子 / 酵母 / GFAT / グルコサミン6リン酸
研究概要	本申請者らはメチル水銀毒性の標的分子をコードする遺伝子を酵母遺伝子ライブラリー中から検索し、L-グルタミン : D-フルクトース-6-リン酸アミドトランスフェラーゼ(GFAT)がメチル水銀毒性の標的分子である可能性を見いだした。本研究では、ヒト脳由来の神経細胞におけるメチル水銀毒性とGFAT活性の関係を検討することを目的として、昨年度の本研究においてヒト腎臓由来培養細胞にGFAT遺伝子を導入してメチル水銀に対する感受性を検討したが、同細胞にはメチル水銀耐性がほとんど認められず、また、メチル水銀がGFAT活性を充分に阻害しない濃度で毒性が発現する可能性が示された。この現象が細胞種の違いによる可能性も考えられることから、本年度はヒト由来神経細胞を用いて同様の検討を行ったが、これらの細胞においてもメチル水銀耐性は認められなかった。したがって、少なくともヒト由来の培養細胞にはGFAT以外にさらに重要な標的分子が存在すると予想される。そこで、GFAT以外の分子を検索したところ、ユビキチン転移酸素Cdc34をコードする遺伝子CDC34の高発現が酵母にメチル水銀耐性を与えることが判明した。これまでにユビキチンシステムとメチル水銀毒性の関係に関する報告はないことから、本知見はメチル水銀毒性を考えるうえでも大変興味深い。このCdc34に様々な変異を与えた変異CDC34遺伝子を酵母内で発現させることによって、メチル水銀耐性獲得に必要な機能ドメインの検索を行ったところ、Cdc34のユビキチン転移酵素としての機能がメチル水銀耐性獲得に必須であることが明らかとなった。以上の結果から、ユビキチンシステムはメチル水銀に対する防御因子として重要な役割を果たしているものと考えられ、この機構にメチル水銀の標的分子が関与している可能性も考えられる。

研究成果

(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] Hwang, G.W.: "A ubiquitin-proteasome system is responsible for the protection of yeast and human cells against methylmecury"FASEB J.. (印刷中). (2002)
[文献書誌] Furuchi, T: "Overexpression of the ubiquitin-conjugating enzyme Cdc34 confers resistance to methylmercury in Saccharomyces cerevisiae"Mol. Pharmacol. (印刷中). (2002)
[文献書誌] Naganuma, A.: "Investigation of intracellular factors involved in methylmercury toxicity"Tohoku J. Exp. Med. (印刷中). (2002)
[文献書誌] Furuchi, T.: "Two nuclear propteins,Cin5 and Ydr259c, that confer resistance to cisplatin in Saccharomyces cerevisiae"Mol. Pharmacol.. 59. 470-474 (2001)
[文献書誌] Ikeda, K.: "Glutathione content is correlated with the sensitivity of lines of PC21 cells to cisplatin without a corresponding change in the accumulation of platinum"Mol. Cell. Biochem.. 219. 51-56 (2001)
[文献書誌] Kita, K.: "Original MRE-binding transcriptional factor gene in normal humans is ZRF, not MTF-1"J. Health Sci.. 47. 587-590 (2001)

2001 年度 実績報告書

メチル水銀の細胞内標的分子の解明

研究代表者

永沼 章 東北大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (80155952)

研究成果

[文献書誌] Hwang, G.W.: "A ubiquitin-proteasome system is responsible for the protection of yeast and human cells against methylmecury"FASEB J.. (印刷中). (2002)

[文献書誌] Furuchi, T: "Overexpression of the ubiquitin-conjugating enzyme Cdc34 confers resistance to methylmercury in Saccharomyces cerevisiae"Mol. Pharmacol. (印刷中). (2002)

[文献書誌] Naganuma, A.: "Investigation of intracellular factors involved in methylmercury toxicity"Tohoku J. Exp. Med. (印刷中). (2002)

[文献書誌] Furuchi, T.: "Two nuclear propteins,Cin5 and Ydr259c, that confer resistance to cisplatin in Saccharomyces cerevisiae"Mol. Pharmacol.. 59. 470-474 (2001)

[文献書誌] Ikeda, K.: "Glutathione content is correlated with the sensitivity of lines of PC21 cells to cisplatin without a corresponding change in the accumulation of platinum"Mol. Cell. Biochem.. 219. 51-56 (2001)

[文献書誌] Kita, K.: "Original MRE-binding transcriptional factor gene in normal humans is ZRF, not MTF-1"J. Health Sci.. 47. 587-590 (2001)

2001 年度実績報告書

永沼章東北大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (80155952)