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本研究は胆汁酸の免疫調節作用を転写因子farnesoid X receptor(FXR)とNF-κBなどによる制御から解明しようとするものであり、平成12年度から平成14年度の3年間で計画されている。本年度は、胆汁酸によって活性化されるFXRにおけるN末端の役割と各種胆汁酸によるNF-κB活性化機構について検討した。
(1)FXR:その分子構造はN末端から転写調節部位、DNA結合部位、リガンド結合部位の順で構成されており、今回、N末端を欠損させたmutantを肝細胞内に発現させることによって検討した。その結果、N末端を欠損させたFXRはリガンド非依存性に転写活性化能を消失していた。さらに、詳細に検討した結果、FXRのN末端(1-123a. a.)のうち特に最初の1-22番目のアミノ酸が転写調節に強く関与していることが明らかとなった。すなわち、N末端中の当該部位にコアクチベーターが結合する可能性が示唆され現在さらに検討中である。
(2)NF-κB : NF-κBは様々な免疫分子を活性化することが知られている。そこで、胆汁酸によるNF-κBの活性化を検討した。その結果、胆汁酸は抑制分子であるIκBαとIκBβの分解を介してNF-κBを2峰性に活性化することを明らかにした。さらに、胞合型胆汁酸による違いではグリシン胞合よりもタウリン胞合型胆汁酸でNF-κBを強く活性化した。また、胆汁酸はアポトーシス抑制分子の発現を介して、抗アポトーシス作用も有していることが明らかとなった。現在、胆汁酸の標的遺伝子の解明に取り組み、FXRとNF-κBの相互作用について検討中である。
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