マイクロサテライト不安定性陽性消化器癌の免疫学的診断系の確立と癌ワクチンへの応用

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12470124
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 今井 浩三 札幌医科大学, 医学部, 教授 (60117603)
• 研究分担者: 伊東 文生 札幌医科大学, 医学部, 講師 (90223180) ; 山本 博幸 札幌医科大学, 医学部, 助手
• キーワード: マイクロサテライト不安定性 / 遺伝子不安定性 / 標的遺伝子変異 / β2-マイクログロブリン / 変異オリゴペプチド

研究概要

DNAミスマッチ修復遺伝子の異常によるマイクロサテライト不安定性(MSI)は,家族性非ポリポーシス大腸癌(HNPCC)のみならず一般の胃・大腸・子宮体癌,重複・多発癌などの発癌・進展機構との関連が注目されている。MSI陽性腫瘍において高頻度にみられる遺伝子異常は,遺伝子coding領域に単純繰り返し配列を有する標的遺伝子のフレームシフト変異である。これらは免疫原性が強く,宿主免疫系により非自己と判断されるため,強い免疫反応を誘導すると考えられる。本研究において,我々は,MSI陽性胃癌において,β2-マイクログロブリンのフレームシフト変異が高頻度にみられ,さらに変異を有する症例の予後が不良であることを明らかにし,これらの研究結果は,MSI陽性腫瘍において,aberrant oligopeptideを有する細胞群が,一定の免疫応答の結果としてpositive selectionされている可能性を強く示唆する。そこで本研究においては,さらに,MSI陽性消化器癌における標的遺伝子の変異により産生されるaberrant oligopeptidesに対する抗体産生ならびにT細胞(CD8およびCD4)反応を検索しつつある。加えて,上記ペプチドを用いたペプチドワクチン療法の基盤作りへと研究を進めつつある。

研究成果

• [文献書誌] Yamamoto H,Imai K. et al.: "Somatic mutation of the β2-microglubulin gene associated with unfavorable prognosis in gastrointestinal cancer of the microsatellite mutator phenotype"Gastroenterology. 120(in press). (2001)
• [文献書誌] Yamamoto H,Imai K. et al.: "Genetic and clinical features of human pancreatic ductal adenocarcinomas with widespread microsatellite instability."Cancer Res. 61(in press). (2001)
• [文献書誌] Takekawa M,Imai K. et al.: "p53-inducible Wip1 phosphatase mediates a negative feedback regulation of p38 MAPK-p53 signaling in response to UV rediateion."EMBO J. 19. 6517-6526 (2000)
• [文献書誌] Suzuki H,Imai K. et al.: "Inactivation of the 14-3-3 sigma gene is associated with 5' CpG island hypermethylation in human cancers."Cancer Res. 60. 4353-4357 (2000)
• [文献書誌] Shirakawa K,Imai K. et al.: "Gene targeting Flt-1 and Tie 2 inhibits tumor growth and metastases on WIBC-9, a human inflammatory cancer xenograft."Cancer Res. (in press). (2001)
• [文献書誌] Naishiro Y,Imai K. et al.: "Restroration of epithelial cell polarity in a colorectal cancer cell line by suppression of β-catenin/T cellfactor 4-mediated gene transactivation."Cancer Res. 61(in press). (2001)