| 研究課題/領域番号 |
12470127
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
消化器内科学
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
長沼 誠 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (00265810)
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| 研究分担者 |
渡辺 守 東京医科歯科大学, 医学部, 教授 (10175127)
船越 信介 慶應義塾大学, 医学部, 助手
日比 紀文 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (50129623)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2001
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| キーワード | IL-7 / IL-7レセプター / 腸管免疫 / ジフテリア毒素 / トランスジェニックマウス / 炎症性腸疾患 / ノックアウトマウス |
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| 研究概要 |
本研究は、我々が独自に見いだした粘膜局所におけるIL-7を介した免疫調節機構およびIL-7レセプター陽性活性化CD4陽性腸管粘膜内リンパ球による炎症惹起機構の考え方を導入することにより、腸管局所免疫機構の特殊性を利用した炎症性腸疾患の新しい治療法を開発しようとする試みである。我々のグループでは胸腺骨髄において未熟なリンパ球の分化・増殖をmediateするとされてきたIL-7が腸管上皮(杯細胞)にても発現し、腸管粘膜内T細胞の増殖を調節する機構の存在を初めて明らかとし(J Clin Invest95:2945,1995)、さらに、慢性大腸炎を自然発症するTCRαノックアウトマウスにおいて粘膜IL-7機構の異常が認められ、TCRα-/-×IL-7R-/-のダブルノックアウトにおいて慢性大腸炎の発症が抑制されることより、局所のIL-7およびIL-7R発現異常が慢性腸管粘膜炎症を引き起こすことを証明した。我々はすでに、IL-7レセプター陽性の活性化粘膜内T細胞を標的とし、IL-7発現調節、即ちリコンビナントIL-7、投与、抗IL-7レセプター中和抗体の投与による治療を開発した。今回の研究ではジフテリア毒素を結合させたIL-7(DAB389IL-7)を開発し、IL-7トランスジェニックマウス、TCRαノックアウトマウスにおける慢性大腸炎に対する治療効果の検討を行うと同時に、生体に毒性のない腸管フローラ大腸菌を用いて、目的とする遺伝子組み換え蛋白を腸管内で産生させ、安価で腸管粘膜局所に高濃度でサイトカインやgrowthfactorをdeliverする新しい治療法を開発を試みた。これまでに遺伝子工学的にDAB389IL-7の発現ベクターを合成し、大腸菌に発現させ、DAB389IL-7蛋白を精製する技術の開発に成功し、in vitroにおいてIL-7レセプター陽性細胞に対してアポトーシス誘導効果を確認した。現在、このDAB389IL-7蛋白発現組換え大腸菌をTCRαノックアウトマウスに対して経口投与し、慢性大腸炎に対する治療効果を検討しており、今後、ヒト炎症性腸疾患治療に新しい道が開けると期待される。
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