細胞接着・信号伝達障害による筋細胞死

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12470143
• 研究機関: 帝京大学
• 研究代表者: 清水 輝夫 帝京大学, 医学部, 教授 (00107666)
• 研究分担者: 斉藤 史明 帝京大学, 医学部, 助手 (40286993) ; 松村 喜一郎 帝京大学, 医学部, 助教授 (50260922)
• キーワード: α-dystroglycanopathy / dystroglycan / extracellular matrix / 福山型先天性筋ジストロフィー / 筋ジストロフィー鶏 / 遠位型ミオパチー

研究概要

福山型先天性筋ジストロフィーとその類縁疾患の発症にはα-dystroglycan(αDG)の糖鎖異常によるlaminin結合能の低下が関与しておりα-dystroglycanopathyと総称されている.
(1)筋ジストロフィー鶏がα-dystroglycanopathyのモデル動物であることを明らかにした.つまり同鶏の筋ではαDGの糖鎖異常のためにlaminin結合能が低下していること,糖鎖異常としてシアル酸が減少していることを明らかにした.同鶏を用いた研究によってα-dystroglycanopathyの分子発病機序の理解が飛躍的に進展することが期待される.
(2)rimmed vacuoleを伴う遠位型ミオパチー(distal myopathy with rimmed vacuole : DMRV)はUDP-N-acetylglucosamine 2-epimerase/N-acetylmannosamine kinase(GNE)遺伝子の変異で生じる.GNEはシアル酸合成に必須の酵素でありその機能異常では糖蛋白のシアル酸付加に異常を生じる可能性が推測されており本疾患ではαDGの機能障害が存在する可能性がある.そこでDMRV患者筋における糖蛋白のシアル酸負荷の異常,αDGの機能障害を検討した.DMRV患者7名のうち1名において骨格筋糖蛋白のシアル酸負荷が著減していることを見いだした.同患者はGNE遺伝子のepimerase domainに稀な点変異を有していた.しかしながら7名の患者全てにおいてαDGの発現,laminin結合能は正常であり,本疾患の発症にαDGの機能障害は関与していないと考えられた.

研究成果

• [文献書誌] Takeda, S., et al.: "Fukutin is required for maintenance of muscle integrity, cortical histiogenesis, and normal eye development."Hum.Molec.Genet.. 12. 1449-1459 (2003)
• [文献書誌] Toda, T., et al.: "Fukuyama-type congenital muscular dystrophy (FCMD) and α-dystroglycanopathy."Congenital Anomalies. 43. 97-104 (2003)
• [文献書誌] Saito, F., et al.: "The role of dystroglycan in the pathogenesis of neuromuscular disorders and infectious diseases."Recent Res.Devel.Biochem.. 4. 561-573 (2003)
• [文献書誌] Matsumura, K., et al.: "Disruption of dystroglycan axis by β-dystroglycan processing in cardiomyopathic hamster muscle."Neuromusc.Disord.. 13. 769-803 (2003)
• [文献書誌] Matsumura, K., et al.: "Matrix metalloproteinase activity that disrupts the dystroglycan complex : its role in the molecular pathogenesis of muscular dystrophies."Basic and Applied Myology. (in press).
• [文献書誌] Toda, T., et al.: "Fukuyama-type congenital muscular dystrophy and abnormal glycosylation of α-dystroglycan."Basic and Applied Myology. (in press).