細胞接着・信号伝達障害による筋細胞死

2003 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 12470143
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 帝京大学
• 研究代表者: 清水 輝夫 帝京大学, 医学部, 教授 (00107666)
• 研究分担者: 斉藤 史明 帝京大学, 助手 (40286993) ; 松村 喜一郎 帝京大学, 助教授 (50260922)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2003
• キーワード: α-dystroglycanopathy / dystroglycan / matrix metalloproteinase / extracellular matrix / cardiomyopathic hamster / sarcoglycanopathy / Fukuyama-type congenital muscular dystrophy / fukutin

研究概要

我々はαdystroglycan(DG)のムチンドメインの特異なO-mannose型糖鎖が基底膜のlamininとの結合に重要であることを明らかにし,DG複合体の機能異常が各種の重症型筋ジストロフィーに共通する筋変性発症機序であるとのdystroglycanopathy仮説を立て研究を展開した.
(1)生理的状態,病的状態いずれにおいてもDG複合体による細胞内外の架橋構造を特異的に効率良く破壊する分子機構が存在するはずである.我々はβDGの細胞外ドメインを切断するマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)を同定し,これによってDG複合体が崩壊することを明らかにした.さらにこのメカニズムがサルコグリカノパチーのモデル動物である心筋症ハムスターの筋で特異的に亢進していることを明らかにした.これはこのMMP活性を抑制する薬剤が筋ジストロフィーの治療法として有効である可能性を示すものである.
(2)大阪大学の戸田達史教授と共同でfukutin欠損キメラマウスを作成,解析した.同マウスはFCMD同様の脳奇形,眼球異常,筋変性を示した.脳,筋ではαDGの糖鎖異常のためにlaminin結合能が低下していた.同マウスはFCMDのさらなる病態解明に重要である.
(3)α-dystroglycanopathyのモデル動物を探索するべく筋ジストロフィー鶏を解析した.同鶏の筋ではαDGの糖鎖異常のためにlaminin結合能が低下していること,糖鎖異常としてシアル酸が減少していることを明らかにした.同鶏を用いた研究によってα-dystroglycanopathyの分子発病機序の理解が飛躍的に進展することが期待される.

研究成果

• [文献書誌] Sunada, Y., et al.: "Transgenic mice expressing mutant caveolin-3 show severe myopathy associated with increased nNOS activity."Hum.Molec.Genet.. 10. 173-178 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yamada, H., et al.: "Processing of β-dystroglycan by matrix metalloproteinase disrupts the link between the extracellular matrix and cell membrane via the dystroglycan complex."Hum.Molec.Genet.. 10. 1563-1569 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Sunada, Y., et al.: "Deficiency of a 180-kDa extracellular matrix protein in Fukuyama type congenital muscular dystrophy skeletal muscle."Neuromusc.Disord.. 12. 117-120 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Takeda, S., et al.: "Fukutin is required for maintenance of muscle integrity, cortical histiogenesis, and normal eye development."Hum.Molec.Genet.. 12. 1449-1459 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Matsumura, K., et al.: "Disruption of dystroglycan axis by β-dystroglycan processing in cardiomyopathic hamster muscle."Neuromusc.Disord.. 13. 796-803 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Saito, F., et al.: "A Japanese patient with distal myopathy with rimmed vacuoles : Missense mutations in the epimerase domain of the UDP-N-acetylglucosamine 2-epimerase/N-acetylmannosamine kinsse gene accompanied by hyposialylation of skeletal muscle glycoproteins."Neuromusc.Disord.. 14. 158-161 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Masaki, T., Matsumurak, K., Hirata, A., Yamada, H., Hase, A., Shimizu, T., Yorifuji, H., Motoyoshi, K., Kamakura, K.: "Expression of dystroglycan complex in satellite cells of dorsal root ganglia"Acta Neuropathol.. 99. 289-295 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Claudepierre, T., Dalloz, C., Mornet, D., Matsumura, K., Sahel, J., Rendori, A.: "Characterization of the molecular architecture of the dystrophin associated glycoprotein complex in Muller glial cells"J. Cell Sci.. 113. 3409-3417 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Masaki, T., Matsumurak, K., Hirata, A., Yamada, H., Hase, A., Shimizu, T., Yorifuji, H., Motoyoshi, K., Kamakura, K.: "Expression of dystroglycan complex in satellite cells of dorsal root ganglia"Acta Neuropathol.. 101. 174-178 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sunada, Y., Ohi, H., Hase, A., Ohi, H., Hosono, T., Arata, S., Higuchi, S., Matsumura, K., Shimizu, T.: "Transgenic mice expressing mutant caveolin-3 show severe myopathy associated with increased nNOS activity"Hum. Molec. Genet.. 10. 173-178 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yamada, H., Saito, F., Fukuta-Ohi, H., Zhong, D., Hase, A., Arai, K., Okuyama, A., Maekawa, R., Shimizu, T., Matsumura, K.: "Processing of β-dystroglycan by matrix metalloproteinase disrupts the link between the extracellular matrix and cell membrane via the dystroglycan complex"Hum. Molec. Genet. 10. 1563-1569 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kaminaga, T., Matsumura, K., Hatanaka, Y., Shimizu, T.: "Abnormality of the myocardial sympathetic nervous system in a patient with Becker muscular dystrophy detected with Iodine-123 metaiodobenzylguanidine scintigraphy"Clin. Nuci. Med.. 26. 701-703 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sunada, Y., Ohsawa, Y., Murakami, T., Matsumura, K., Shimizu, T.: "Caveolin-3 and muscular dystrophy"Acta Myologica. 20. 162-167 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sunada, Y., Saito, F., Higuchi, I., Matsumura, K., Shimizu, T.: "Deficiency of a 180-kDa extracellular matrix protein in Fukuyama type congenital muscular dystrophy skeletal muscle"Neuromusc. Disord.. 12. 117-120 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Masaki, T., Matsumura, K., Hirata, A., Yamada, H., Hase, A., Arai, K., Shimizu, I., Yorifuji, H., Motoyoshi, K., Kamakura, K.: "Expression of dystroglycan and the laminin-α2 chain in the rat peripheral nerve during development"Ex Neurol.. 174. 109-117 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takeda, S., Kondo, M., Sasaki, J., Kurahashi, H., Kano, H., Arai, K., Misaki, K., Fukui, T., Kobayashi, K., Tachikawa, M., Imamura, M., Nakamura, Y., Shimizu, T., Murakami, T., Sunada, Y., Fujikado, T., Matsumura, K., Terashima, T., Toda, T.: "Fukutin is required for maintenance of muscle integrity, cortical histiogenesis, and normal eye development"Hum. Molec. Genet.. 12. 1449-1459 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Toda, T., Kobayashi, K.,.Takeda, S., Sasaki, J., Kurahashi, H., Kano, H., Tachikawa, M., Wang, F., Nagai, Y., Taniguchi, K., Taniguchi, M., Sunada, Y., Terashima, T., Endo, T., Matsumura, K.: "Fukuyama-type congenital muscular dystrophy (FCMD) and α-dystroglycanopathy"Congenital Anomalies. 43. 97-104 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Saito, F., Ohi, H.F., Shimizu, T., Matsumura, K.: "The role of dystroglycan in the pathogenesis of neuromuscular disorders and infectious diseases"Recent Res. Devel. Biochem.. 4. 561-573 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Matsumura, K., Arai, K., Zhong, D., Saito, F., Ohi, H.F., Maekawa, R., Yamada, H., Shimizu, T.: "Disruption of dystroglycan axis by β-dystroglycan processing in cardiomyopathic hamster muscle"Neuromusc. Disord.. 13. 796-803 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Saito, F., Tomimitsu, H., Arai, K., Kanda, T., Mizusawa, H., Shimizu, T., Matsumura, K.: "A Japanese patient with distal myopathy with rimmed vacuoles : Missense muta-tions in the epimerase domain of the UDP-N-acetylglucosamine 2-epimerase/N-acetylmannosamine kinase gene accompanied by hyposialylation of skeletal muscle glycoproteins"Neuromusc. Disord. 14. 158-161 (2004)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Matsumura, K., Arai, K., Zhong, D., Saito, F., Fukuta-Ohi, H., Maekawa, R., Yamada, H, Shimizu, T.: "Matrix metalloproteinase activity that disrupts the dystroglycan complex: its role in the molecular pathogenesis of muscular dystrophies"Basic and Applied Myology. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Toda, T., Kobayashi, K., Takeda, S., Sasaki, J., Kurahashi, H., Kano, H., Tachikawa, M., Wang, F., Nagai, Y., Taniguchi, K., Taniguchi, M., Sunada, Y., Terashima, T., Endo, T., Matsumura, K.: "Fukuyama-type congenital muscular dystrophy and abnormal glycosylation of a-dystroglycan"Basic and Applied Myology. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Masaki, T., Matsumura, K., Saito, F., Kamakura, K., Yorifuji, H., Shimizu, T.: "Association of dystroglycan and larninin-2 co-expression with myelinogensis"Medical Electron Microscopy. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より