心不全の悪化過程におけるエンドセリンの役割に関する分子生物学的・生理薬理学的研究

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12470147
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 宮内 卓 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (60222329)
• 研究分担者: 櫻井 武 筑波大学, 基礎医学系, 助教授 (60251055) ; 後藤 勝年 筑波大学, 基礎医学系, 教授 (30012660)
• キーワード: 心不全 / エンドセリン / 分子生物学 / 循環薬理学 / 病状悪化 / 病態生理学

研究概要

心筋細胞は、エンドセリン(ET)-1を産生する。心筋に対してET-1は、陽性変力作用や心肥大作用、心筋細胞傷害作用を有する。今回、慢性心不全(CHF)における内因性ET-1の病態生理的役割についてと、ET受容体拮抗薬の治療薬としての可能性についての研究した。心筋梗塞後の慢性心不全ラットの左室にて、ET-1mRNAの発現は対照ラットより著明に亢進しており、組織ET-1濃度も著明に増加していた。12週間のET拮抗薬の投与はCHFラットの生存率を著明に改善し、血行動態も改善した。さらに、ET拮抗薬の長期投与が、CHFラットの不全心筋にて変化する各種遺伝子の発現変化を改善するかを検討した。リアノジンレセプターおよび心筋小胞体Ca^<2+>-ATPase遺伝子の発現は、心不全ラットにて減少していたが、ET拮抗薬の投与はそれらの発現変化を改善した。また、不全心筋の分子マーカーであるANPおよびβミオシン重鎖の各遺伝子の発現変化は、ET拮抗薬により改善した。ゆえに、ET拮抗薬は心不全に伴う心筋の質的変化を改善することが示された。次に、心筋症ハムスターの各病時期(非心不全期・心不全の初期・中期・末期)におけるET-1の発現を検討した。ET-1の発現は、非心不全期には対照群と違いがなかったが、心不全の進行に伴って進行性に増加した。ET拮抗薬の長期投与は心筋症ハムスターの生存率を著明に改善した。次に、不全心筋におけるET-1遺伝子の発現増大のメカニズムとして、心筋細胞のエネルギー代謝異常が関与しているかを、培養心筋細胞を用いて検討した。すなわち、ラットの培養心筋細胞に、ミトコンドリアの呼吸鎖の阻害剤のロテノンを添加して心筋エネルギー代謝を障害し、in vitroの不全心モデルを作成した。ロテノン添加により、ET-1の発現は著明に増加した。不全心筋におけるET-1の著明な発現増加のメカニズムとして、神経体液因子や機械的因子のほかに、心筋エネルギー代謝の異常も関与することが示唆され、また、ET拮抗薬は、虚血性および非虚血性(心筋症など)による心不全の治療薬になることが示唆された。さらに、右心不全にもET拮抗薬は、有効であることが示された。

研究成果

• [文献書誌] Miyauchi T et al.: "Endothelin -1 and right -sided heart failure in rats."Journal of Cardiovascular Pharmacology. Vol.36. S327-S330 (2000)
• [文献書誌] Sakai S,Miyauchi T et al.: "Long -term enaothetin receptor antagonist administration improves alterations in expression of various cardiac gene in failing myocardium of rats with heart failure."Circulation. Vol.101 No.24. 2849-2853 (2000)
• [文献書誌] Murakoshi N,Miyauchi T et al.: "Impairment of cardiac energy metabolism in vivo causes hemodynamic abnormality and increases cardiac expression of preproendothelin -1 mRNA"Journal of Cardiovascular Pharmacology. Vol.36. S128-S131 (2000)
• [文献書誌] Kakinuma Y,Miyauchi T et al.: "Mitochondrial dysfunction of cardiomyocytes causing impairment of cellular energy metabolism induces apoptosis, and concomitant increase in cardiac and otheline -1 expression."Journal of Cardiovascular Pharmacology. Vol.36. S201-S204 (2000)
• [文献書誌] Imeitsu M,Miyauchi T et al.: "Intense exercise causes decrease in expression of both enaothelial NO synthase and tissue NOx level in hearts."American Journal of Physiology. Vol.279. R951-R959 (2000)
• [文献書誌] Yuki K,Miyauchi T et al.: "Mitochondrial dysfunction increases expression of endothelin -1 and induces apoptosis through caspase -3 activation in rat cardiomyocy in vitro"Journal of Cardiovascular Pharmacology. Vol.36. S205-S208 (2000)
• [文献書誌] Miyauchi T,and Sugishita Y.: "Heart failure ;Frontiers in Cardiology"Springer -Verlag (Edited by A. kitabatake, S. Sasayama, G. S. Francis). 261 (2000)
• [文献書誌] 横田倫子,宮内卓: "高血圧ナビゲーター"メディカルレビュー社(荻原後男編). 286 (2000)