心不全の悪化過程におけるエンドセリンの役割に関する分子生物学的・生理薬理学的研究

2002 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 12470147
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 宮内 卓 筑波大学, 臨床医学系, 教授 (60222329)
• 研究分担者: 後藤 勝年 筑波大学, 基礎医学系, 教授 (30012660) ; 桜井 武 筑波大学, 基礎医学系, 助教授 (60251055)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2002
• キーワード: 心不全 / エンドセリン / 拮抗薬 / 生理薬理学 / 細胞内情報伝達系 / 心肥大 / 遺伝子発現 / 分子生物学

研究概要

本研究では、心不全の悪化過程におけるエンドセリン-1(ET-1)の病態生理学的役割について、分子生物学的・生理薬理学的手法を用いて研究した。心臓においてET-1は、心筋肥大促進作用や細胞傷害作用を有し、これらはGタンパクを介したイノシトールリン酸代謝の促進、MAPキナーゼの活性化などの細胞内情報伝達系を介する。不全心筋ではET-1の産生が増大し、ET受容体拮抗薬は心不全動物の死亡率を著明に改善する。不全心筋にて各種の心筋遺伝子の発現が変化しており、これらが心不全の進展に関与していると考えられる。心不全ラットにて左室におけるカルシウム調節蛋白(リアノジンレセプターと心筋小胞体カルシウム-ATPase)の遺伝子の発現は減少していたが、ET拮抗薬はそれらを改善した。ゆえに、不全心筋にて細胞内カルシウム調節が異常になるが、ET拮抗薬はこの異常を分子レベルから改善し心不全を改善していることが示唆される。また、不全心筋の分子マーカーであるANPおよびβミオシン重鎖の各遺伝子の発現変化は、ET拮抗薬により改善した。不全心筋におけるET-1遺伝子の著明な発現増大には、いくつかのメカニズムが関与する。心筋において、転写因子であるGATA-4/5/6が発現しており、これらの関与が考えられる。また、不全心筋では脂肪酸代謝障害によりエネルギー不足状態にあり、その代償として解糖系酵素群の遺伝子発現を増大させる転写因子であるhypoxia-inducible factor(HTF)-1αが誘導される。ET-1遺伝子5上流にはHIF-1αの認識配列が存在する。種々の実験により、不全心筋におけるエネルギー産生障害が、HIF-1αの誘導を介してET-1発現を転写レベルで亢進させて心不全を悪化させる分子メカニズムが存在することが判明した。また、PPAR-αの活性化は、AP-1の活性化を抑制することによりET-1による心肥大を抑制するが、それは、JNK pathwayの抑制を一部介していることが示唆された。本研究において、ET-1が心不全の悪化過程において重要な役割を演じ、ET-1を遮断することが心不全の有効な治療法となることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] A combination of oral endothelin-A receptor antagonist and oral prostacyclin analogue is superior to each drug alone in ameliorating pulmonary hypertension in rats (2002)
  • 著者名/発表者名: Ueno M, Miyauchi T, et al.
  • 雑誌名: Journal of the American College of Cardiology vol 40 ページ: 175-181
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Vascular endothelin-B recepton system in vivo plays a favahable inhibitory role in vascular remodeling after injury revealed by endothelin-B receptor Knockoutmice (2002)
  • 著者名/発表者名: Murakoshi N, Miyauchi T, et al.
  • 雑誌名: Circulation vol.106 ページ: 1991-1998
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Involvement of endogenour endothelin-1 in exercise-induced redistribution of tissue blood flow : An endothelin receptor antagonist reduces the redistribatier (2002)
  • 著者名/発表者名: Maeda S, Miyauchi T, et al.
  • 雑誌名: Circulation vol.106 ページ: 2188-2193
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A combination of oral endothelin-A receptor antagonist and oral prostacyclin analogue is superior to each drug alone in ameliorating pulmonary hypertension in rats (2002)
  • 著者名/発表者名: Ueno M, Miyauchi T, Sakai S, Yamauchi-Kohno R, Goto K, Yamaguchi I
  • 雑誌名: Journal of the American College of Cardiology 40(1) ページ: 175-181
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Vascular endothelin-B receptor system in vivo plays a favorable inhibitory role in vascular remodeling after injury revealed by endothelin-B receptor-knockout mice. (2002)
  • 著者名/発表者名: Murakoshi N, Miyauchi T, Kakinuma Y, Ohuchi T, Goto K, Yanagisawa M, Yamaguchi I
  • 雑誌名: Circulation 106(15) ページ: 1991-1998
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Involvement of endogenous endothelin-1 in exercise-induced redistribution of tissue blood flow An endothelin receptor antagonist reduces the redistribution. (2002)
  • 著者名/発表者名: Maeda S, Miyauchi T, Iemitsu M, Tanabe T, Irukayama-Tomobe Y, Goto K, Yamaguchi I, Matsuda M
  • 雑誌名: Circulation 106(17) ページ: 2188-2193
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Aging-induced decrease in the PPAR-α level in hearts is improved by exercise training. (2002)
  • 著者名/発表者名: Iemitsu M, Miyauchi T, Maeda S, Tanabe T, Takanashi M, Irukayama-Tomobe Y, Sakai S, Ohmori H, Matsuda M, Yamaguchi I
  • 雑誌名: American Journal of Physiology 283(5) ページ: H1750-H1760
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A novel pharmacological action of ET-1 to prevent the cytotoxicity of doxorubicin in cardiom yocytes (2001)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Miyauchi T.
  • 雑誌名: American Journal of Physiology vol280 ページ: R1399-R1406
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Novel molecular mechanism of increased myocardial endothelin-1 expression in the failing heart involving the transcriptional factor hypoxia-indacible factor-1α induced for impaired myocardical enargy metabolism (2001)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma Y, Miyanchi T, et al.
  • 雑誌名: Circulation vol 103 ページ: 2387-2394
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Physiological and pathological cardiac hypertrophy induce different molecular phenotypes in the rat (2001)
  • 著者名/発表者名: Iemitsu M, Miyauchi T, et. al.
  • 雑誌名: American Journal of Physiology vol. 281 ページ: R2029-R2036
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A novel pharmacological action of ET-1 to prevent the cytotoxicity of doxorubicin in cardiomyocytes. (2001)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Miyauchi T
  • 雑誌名: American Journal of Physiology 280 ページ: R1399-R1406
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Novel molecular mechanism of increased myocardial endothelin-1 expression in the failing heart involving the transcriptional factor hypoxia-inducible factor-1α induced for impaired myocardial energy metabolism. (2001)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma Y, Miyauchi T, Yuki K, Murakoshi N, Goto K, Yamguchi I
  • 雑誌名: Circulation 103(19) ページ: 2387-2394
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Physiological and pathological cardiac hypertrophy induce different nalecular phenotypes in the rat. (2001)
  • 著者名/発表者名: Iemitsu M, Miyauchi T, Maeda S, Sakai S, Kobayashi T, Fujii N, Miyazaki H, Matsuda M, Yamaguchi I
  • 雑誌名: American Journal of Physiology 281(6) ページ: R2029-2036
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] Annual Review 2002循環器 (2002)
  • 著者名/発表者名: 酒井俊, 宮内卓
  • 総ページ数: 282
  • 出版者: 中外医学社(編集者:杉下靖郎,門間和夫,矢崎義雄,高本眞一)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より