心筋虚血耐性獲得におけるアデノシン産生酵素-受容体活性化とその情報伝達機構の解明

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12470153
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 北風 政史 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (20294069)
• 研究分担者: 葛谷 恒彦 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (80150340) ; 多田 道彦 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (90093434) ; 堀 正二 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20124779) ; 高島 成二 大阪大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 佐藤 秀幸 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (70167435)
• キーワード: アデノシン / ecto-5'-nucleotidase / PKC / KATPチャネル / P70S6キナーゼ / P38MAPK / プレコンディショニング

研究概要

我々は、心筋特異的にアデノシン産生酵素ecto-5'-nucleotidaseをTet onシステムで過剰発現するマウスをまもなく完成する。これを用いて虚血再灌流に伴う心筋梗塞サイズの変化、及びPKC・MAPK・S6K等の活性変化を追跡予定である。
大動物のプレコンディショニングモデルでは90分虚血・6時間再灌流に伴う心筋梗塞サイズが著明に縮小することを確認し、それらがPKC阻害剤・ecto-5'-nucleotidase阻害剤・アデノシンA1受容体阻害剤・P38MAPK阻害剤で完全に消失、あるいは細胞膜/ミトコンドリアKATPチャネル阻害剤で各々部分的に消失することを見出した。これらは虚血再灌流で確かに活性化される為、プレコンディショニングの心筋保護メカニズムにこれらの因子が重要な役割を担っていることが判明した。また、48時間後に発生するSWOP(セカンドウィンドウ)に関してp70S6Kを阻害すると、その効果が消失することも見出した。よって、狭義のプレコンディショニングとSWOPは異なる経路を介して心筋保護効果を発現していることが見出された。HVJリポゾーム法によるecto-5'-nucleotidase遺伝子導入モデルは現在作成中である。
臨床的検討においては、急性心筋梗塞再灌流療法時にアデノシン前駆体のATPを冠注あるいは静注して、プラセボと機能予後を比較追跡するCOAT(Cooperative Osaka Adenosine Trial)studyを開始し、エントリーした約40症例にて、冠注あるいは静注群で有意に1年後の機能予後(運動耐容能・心収縮率)が改善する事を見出した。今後症例を増やしつつ、さらに予後を追跡する予定である。

研究成果

• [文献書誌] Sanada,Kitakaze,Takashima,Kuzuya,Hori, et al.: "Role of Phasic Dynamism of P38 Mitogen-activated Protein Kinase Activation in Ischemic Preconditioning of the Canine Heart."Circ Res.. 88・2. 175-80 (2001)
• [文献書誌] Sanada,Kitakaze,Takashima,Kuzuya,Hori, et al.: "Role of mitochondrial and sarcolemmal K(ATP) channels in ischemic proconditioning of the canine heart."Am J Physiol Heart Circ Physiol.. 280・1. H256-63 (2001)
• [文献書誌] Minamino,Kitakaze,Kuzuya,Hori, et al.: "Inhibition of nitric oxide synthesis induces coronary vascular remodeling and cardiac hypertrophy associated with the activation of p70 S6 kinase ..."Cardiovasc Drugs Ther.. 14・5. 533-42 (2000)
• [文献書誌] Kitakaze,Hori.: "Adenosine therapy : a new approach to chronic heart failure."Expert Opin Investig Drugs.. 9・11. 2519-35 (2000)
• [文献書誌] Kitakazo,Takashima,Kuzuya,Hori, et al.: "Protoin tyrosine kinase is not involved in the infarct size-limiting effect of ischemic preconditioning in canine hearts."Circ Res.. 87・4. 303-8 (2000)
• [文献書誌] Node,Kitakaze,Kuzuya,Hori, et al.: "Increased cardiac levels of nitric oxide in patients with chronic heart failure."Am J Cardiol.. 86・4. 474-7 (2000)