| 研究課題/領域番号 |
12470157
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
循環器内科学
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| 研究機関 | 産業医科大学 |
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研究代表者 |
上野 光 産業医科大学, 医学部, 教授 (50260378)
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| 研究分担者 |
笹栗 靖之 産業医科大学, 医学部, 教授 (60140646)
松田 武久 九州大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (60142189)
濱田 洋文 札幌医科大学, 医学部, 教授 (00189614)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2002
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| キーワード | 血栓 / 炎症 / 障害血管 / 遺伝子導入 / 細胞外基質 / TFPI / CNP / PAF-AH |
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| 研究概要 |
生体内遺伝子導入法を用いて傷害血管壁における炎症性増殖性病変の分子病態解明と新規治療法の開発を目的とした。
1.TFPI(Tissue factor pathway inhibitor)遺伝子を導入するとカテコラミン負荷にも変動を受けない強力な抗血栓作用が発揮された。TFPI蛋白による還流と遺伝子導入を併用すると傷害直後から抗血栓性を維持できる。
2.CNP(C-type natriuretic peptide)遺伝子を導入すると傷害に伴うiNOS(inducible nitric oxide synthase)の発現がさらに誘導されNOの産生が2倍以上に増加して、強力な抗血栓・抗炎症作用が出現した。きわめて強い内膜肥厚抑制効果を観察していたが、その効果もNO依存的であった。CNP過剰発現の治療的効果を確認するとともにその分子機構を明らかにできた。
3.血小板活性化因子水解酵素(PAF-AH : Platelet activating factor acetylhydrolase)はPAFおよびPAF様リン脂質を不活性化する。PAF-AHを遺伝子導入するとNO非依存性の抗炎症・抗血栓作用が発揮された。低コレステロール動物であっても血管傷害が加わって短時間のうちに血管壁に酸化脂質が蓄積されることが初めて明らかになった。PAF-AH導入血管では、血清の酸化脂質プロフィールには変動がなく、血管壁内のLDLの総量にも変化がなかったが、血管壁内の酸化LDLは著明に減少した。PAF-AHの局所導入法はすぐれた治療法となる可能性がある。
4.血管新生因子Angiopoietin-1を局所導入すると抗炎症・抗血栓作用が発揮された。新規のスタチンの慢性および急性投与により抗炎症・抗血栓作用が発現した。現在その分子機構を解析中である。
5.糖尿病性傷害血管壁では細胞外マトリクスの沈着が亢進している。可溶型TGF-β受容体を導入してTGF-βの作用を阻害すると、炎症性増殖性病変が消失した(投稿準備中)。
6.細胞内信号伝達分子の機能を抑制できる変異体を用いて不全心筋の信号伝達機構を解析した。
7.TFPI, CNP, VEGF(vascular endothelial growth factor)遺伝子を導入した線維芽細胞と生体材料を複合したハイブリッド型細小人工血管では、長期間の抗血栓性が出現した。
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