虚血性心疾患の成因における炎症性機序の役割に関する基礎的・臨床的研究

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12470158
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 下川 宏明 九州大学, 大学院・医学研究院, 助教授 (00235681)
• 研究分担者: 毛利 正博 九州大学, 医学部・附属病院, 講師 (60264032) ; 丸山 征郎 鹿児島大学, 医学部, 教授 (20082282) ; 居石 克夫 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (70108710) ; 市来 俊弘 九州大学, 医学部・附属病院, 助手 (80311843)
• キーワード: 炎症 / 動脈硬化 / 虚血性心疾患 / Rho-kinase / 冠動脈攣縮

研究概要

1.炎症性血管病変の分子機構におけるRho-kinaseの役割:アンジオテンシンII慢性投与ラットやマウス移植心に生じる血管病変では、Rho-kinaseの発現や活性が著明に亢進しており、選択的Rho-kinaseの長期投与により、これらの病変が著明に抑制されることを明らかにした。
2.Rho-kinaseの長期抑制による炎症性動脈硬化病変の退縮:インターロイキン-1βの慢性投与により作成したブタ冠動脈硬化病変モデルにおいて、薬剤あるいは遺伝子導入を用いたRho-kinaseの長期抑制が、冠動脈硬化病変の退縮を惹起することを明らかにした。
3.ヒトの循環器疾患の成因におけるRho-kinaseの関与:摘出ヒト動脈では、動脈硬化の進展に伴い、収縮反応の亢進が生じ、その分子機構にRho-kinaseが関与していることを明らかにした。さらに、冠攣縮性狭心症患者における冠攣縮や高血圧患者における末梢血管抵抗の増加の機序にRho-kinaseが深く関与していることを、世界で初めて報告した。
4.Rho-kinaseの発現調節機構の解明:ヒト冠動脈由来培養血管平滑筋細胞において、炎症性刺激であるアンジオテンシンIIやインターロイキン-1βは、用量・時間依存性にRho-kinaseの発現(mRNA,蛋白)を亢進させ、そのシグナル伝達には、protein kinase Cや転写因子NF-kBが関与していること、およびアンジオテンシンII刺激に対するRho-kinaseの発現に対して、エストロゲンは抑制的に、ニコチンは促進的に作用することを明らかにした。
5.マトリックスメタロプロテアーゼ過剰発現の作用:遺伝子導入法を用いてブタ冠動脈にマトリックスメタロプロテアーゼを過剰発現させると、同部では組織因子の発現の亢進により、血栓形成傾向が助長されることを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Shimokawa H: "Rho-kinase as a novel therapeutic target in treatment of cardiovascular diseases"Journal of Cardiovascular Pharmacology. (in press). (2002)
• [文献書誌] Masumoto A, Mohri M, Shimokawa H.et al.: "Suppression of coronary artery spasm by a Rho-kinase inhibitor in patients with vasospastic angina"Circulation. (in press). (2002)
• [文献書誌] Kandabshi T, Shimokawa H, Mukai Y, et al.: "Involvement of Rho-kinase in agonists-induced contractions of arteriosclerotic human arteries"Arteriosclerosis Thrombosis Vascular Biology. (in press). (2002)
• [文献書誌] Masumoto A, Hirooka Y, Shimokawa H, et al.: "Possible involvement of Rho-kinase in the pathogenesis of hypertension in hiumans"Hypertension. 38. 1307-1310 (2001)
• [文献書誌] Shimokawa H, Morishige K, Miyata K, et al.: "Long-term inhibition of Rho-kinase induces a regression of arteriosclerotic coronary lesions in a porcine model in vivo"Cardiovascular Research. 51. 169-177 (2001)
• [文献書誌] Morishige K, Shimokawa H, Eto Y, et al.: "Adenovirus-mediated transfer of dominant-negative Rho-kinase induces a regression of coronary arteriosclerosis in pigs in vivo"Arteriosclerosis Thrombosis Vascular Biology. 21. 548-554 (2001)