尿細管障害を伴った難治性下痢症に関連する新自己抗原遺伝子産物の生理的病目的研究

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12470162
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 小林 邦彦 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (60091451)
• 研究分担者: 小林 一郎 北海道大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 佐々木 聡 北海道大学, 大学院・医学研究科, 助手 (70312345) ; 岡野 素彦 北海道大学, 医学部・附属病院, 講師 (50261300)
• キーワード: 自己免疫性腸症 / 難治性下痢症 / AIE-75 / Usher症候群 / 自己抗原

研究概要

自己免疫性腸症は腸管上皮細胞に対する自己免疫反応の結果難治性下痢を来す疾患である。今年度は、まず既にクローニングした疾患関連自己抗原AIE-75に対する抗体をウェスタンブロット法によって測定する系を確立した。次に、国際的な共同研究を元に計15例の本症患者の血清を検討し、うち8例で本抗体が陽性であることを明らかにした。とくに、免疫組織学的検討で正常腸管上皮のbrush borderに反応する自己抗体を保有する血清の80%以上で抗AIE-75抗体が陽性であったことから、AIE-75がbrush borderの主要抗原であることが示唆された。次に、AIE-75が蛋白間結合モデュールであるPDZドメインを3つ持つことに着目し、その生理的役割を明らかにする目的で、yeast two-hybrid法を用いてAIE-75と結合する蛋白を検討した。その結果、得られたクローンのcDNAを解析した結果、癌抑制遺伝子のひとつ MCC(mutated in colon cancer)とホモロジーが高いことから新たな分子MCC2を同定した。MCC2の機能は未だ明らかではないが、この事実はAIE-75がシグナル伝達ないし抑制分子の集族を介して、何らかの生理的役割を果たしている可能性を示唆する。さらに、フランスパスツール研究所との共同研究により、AIE-75が内耳の上皮細胞にも発現していること、症候性難聴の一つUsher症候群type 1CがAIE-75の変異によるものであることが明らかとなった。したがって、AIE-75はこれまでに局在の知られていた腎尿細管・小腸のほかに内耳上皮においてもその生理的役割を果たしていることが明らかとなった。

研究成果

• [文献書誌] Yamacla M., Ariga.T., kawamura N.et al.: "Genetic studies of three Japanese patients with p22 phox. deficient chronic graunlomatous disease : detection of a possible"Br J Hoemetol. 108. 511-517 (2000)
• [文献書誌] Yamada M., Ariga T.Kawamura N.et al: "Determination of Carrier Status for the Wiskott-Aldrich Syndrome by Flow cytometric An alysis of WAS protein"J Immunal. 165・2. 1119-11122 (2000)
• [文献書誌] Takahashi T., Iwase T.et al: "Cloning and expression of the Chicken immunoglobulin joining (J) chain c DNA"Immunogenetics. 51・2. 85-91 (2000)
• [文献書誌] Miura H., Tobe T. Miura K.Kobayashi K. et al: "Identification of epitopes for cross-reaction, autoreaction and auto antibody tocatalase"J Autoimmunity. 15・4. 433-440 (2000)
• [文献書誌] Kobayashi I., Yamada M., Kawamura N.et al: "Platelet-Specific hemophagocytosis in a patient with juvenile dermatonyositis"Acta Pediatr.. 89. 617-619 (2000)
• [文献書誌] Kawamura N., Okamura A. Furuta H. et al: "Improved dys gammaglobnlinemia in congenital nubella syndrome after immunoglobulin therapy : correlation with CD154"Eur J. Pediatr. 159・10. 764-766 (2000)