| 研究課題/領域番号 |
12470164
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
小児科学
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
林 富 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40125638)
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| 研究分担者 |
中村 潤 東北大学, 医学部附属病院, 講師 (50282067)
野田 哲夫 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (10183550)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2002
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| キーワード | 神経堤細胞 / 神経芽腫 / コンディショナル・ノックアウト / Wntシグナル / アポトーシス |
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| 研究概要 |
我々は本研究課題でコンディシヨナル・ジーンターゲティング法を用いて、神経芽腫の発生母地である神経堤細胞の分化発生過程におけるWnt signalの役割とその制御機構について解析を行ってきた。神経堤細胞特異的なAPC欠損マウスや活性型変異βカテニン発現マウスでは、重篤な頭頚部異常・骨軟骨形成不全や心血管異常(心室中隔欠損、総動脈幹)が観察され、両者がほぼ同様な表現型を呈することが判明した。また、発生過程においても両者とも頭部腹側、第一鰓弓、心血管流出路といった神経堤細胞由来組織へのβカテニン蓄積とアポトーシスの誘導が確認されたことから、過剰なβカテニンの蓄積によってアポトーシスが誘導されること、APCはβカテニンの唯一の抑制因子になっていることが示唆された。さらに、APC/p53二重欠損マウスや活性型変異βカテニン発現/p53欠損マウスを作製し、野生型p53をもつ変異マウスとそれぞれ比較検討した結果、このアポトーシスはp53非依存性であることが確認された。
一方、Wntシグナルが不活化されている神経堤細胞由来組織特異的βカテニン単独欠損マウスでは頭頚部異常・骨軟骨形成不全が観察された。その原因は胎生中期の神経堤細胞の増殖能障害、アポトーシスの増加であることが示唆され、頭部神経堤細胞の発生分化過程においてβカテニンが必須であると考えられた。しがしながら、明らかな心血管異常は確認されなかったことから、心臓神経堤細胞の心血管流出路への発生分化過程においてβカテニンは必須ではないことが今回初めて明らかとなった。
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