多発性骨髄腫における分子基盤に基づく至適治療法の開発

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12470202
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 上田 龍三 名古屋市立大学, 医学部, 教授 (20142169)
• 研究分担者: 飯田 真介 名古屋市立大学, 医学部, 講師 (50295614) ; 脇田 充史 名古屋市立大学, 医学部, 助教授 (20264715)
• キーワード: Multiple Myeloma / 多発性骨髄腫 / MGUS / MUM1 / IRF4 / MAFB / E3 / LAPTM5 / Real time PCR / Cyclin D1

研究概要

平成13年度の研究計画に基づいて下記の研究結果を得た。
1.骨髄腫の前癌病変であるMGUSおよびsmoldering myeloma 患者20名から骨髄穿刺検査後の残余骨髄の体細胞遺伝子解析研究に関する文書による同意を取得し、骨髄中形質細胞を抗CD138(syndccan-1)抗体ビーズを用いて分離しカルノア検体を作成した。免疫グロブリン遺伝子(IgH)座とCCND1,MUM1/IRF4,MAFB遺伝子座との染色体転座の有無を二重色FISH法を用いて検討した。その結果、IgH-CCND1融合シグナルを6名(30%)に認めた。しかしMUM1,MAFB遺伝子座の転座は一例も認めなかった。したがってMGUSおよびsmoldcrimg myelomaの発症過程にはCyclinD1発現異常が関与していることが示唆された。
2.骨髄腫細胞においてノンランダムに認められる染色体転座であるt(14;20)(q32;q11)の20q11領域の標的遺伝子がMAFB遺伝子であることを世界に先駆けて明らかにし、t(14;20)転座を検出する二重色FISH診断法を確立した。
3.骨髄腫細胞で見られたt(1;14)(P34;q32)転座の1p34領域の切断点がE3/LAPTM5遺伝子内に存在することを見い出した。骨髄腫細胞株においては遺伝子再構成あるいはイントロン1のメチル化によりE3/LAPTM5遺伝子の不活化が起こっている事を見い出した。
4.JCOG-LSGグループにおいて登録される予定の骨髄腫症例において腫瘍細胞に認められる体細胞遺伝子変異解析を前方向性に行うための研究計画書の作成を行っている。
5.Llght CyclerとSYBER GreenIを用いたMUM1, CCND1, FGFR3, c-MAF, MAFB, c-MYC遺伝子の転座関連遺伝子の発現定量系を確立した。

研究成果

• [文献書誌] Hanamura I, et al.: "Ectopic expression of MAFB gene in human myeloma cells csrrying (14; 20)(832; 811)chromesomal translocations"Jpn. J. Cancer Res.. 92. 638-644 (2001)
• [文献書誌] Tamura A, et al.: "Interphase detection of immunoglobulin heary chain translocation with specific oncogene loci in 173 patients with B-cell lymphoma"Cancer Genet. Cytogenet.. 129(1). 1-9 (2001)
• [文献書誌] Hatzuvassilion G, et al.: "IRTA1 and IRTA2, novel immunoglobulin superfomily recaptors expressed in Bcells and involved in chromoseme lg21 abnormalities in Bcell maligneacy"Immunity. 14. 277-289 (2001)
• [文献書誌] Yamamoto, Y.: "Activating mutation of D835 within the activation loop of FLT3 in human hematologic malignancies"Blood. 97・8. 2434-2439 (2001)
• [文献書誌] Inagaki, H.: "API2-MALTI fusion transciipts involved in mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma"Am. J. Pathology. 158・2. 699-709 (2001)
• [文献書誌] Inagaki, H.: "Clonality assay of hematopoietic disorders: significance of the buccal epithelium as non-hematopoietic control and of 95% rejection limit as novel criterionn for monoclonality"Jpn. J. Cancer Res.. 92. 1305-1312 (2001)
• [文献書誌] Eguchi, M.: "GPHN, a novel partner gene fused to MLL in a leukemia with t(11;14)(q23;q24): Genes"Chromosomes & Cancer. 32. 212-221 (2001)
• [文献書誌] Yamaguchi, M.: "De novo CD5+ positive diffuse large B-cell lymphoma : a clinicopathologic study of 109 patients"Blood. 99. 815-821 (2001)
• [文献書誌] Naoe, T.: "Prognostic significance of the null genotype of glutathione S-transferase-T1 in patients with acute myeloid leukemia : increased early death after chemoltherapy"Leukemia. 16. 203-208 (2002)