2000 年度実績報告書

シグナル伝達分子異常による血液疾患分子モデルの確立

研究課題

研究課題/領域番号	12470204
研究機関	自治医科大学
研究代表者	小松則夫自治医科大学, 医学部, 助教授 (50186798)
研究分担者	外島正樹自治医科大学, 医学部, 助手 (00306151) 内田美栄自治医科大学, 医学部, 助手 (80316520) 桐戸敬太自治医科大学, 医学部, 助手 (90306150) 柏井良文自治医科大学, 医学部, 助手 (10271222)
キーワード	エリスロポエチン / トロンボポエチン / トランスジェニックマウス / Stat3 / 赤血球 / 巨核球 / FKHRL1 / GATA1
研究概要	我々は以前に白血病細胞株を用いてエリスロポエチン刺激によってStat1、Stat3、Stat5が活性化されること、トロンボポエチン刺激によってStat3、Stat5が活性化されることを明らかにした。そこで本研究ではエリスロポエチンとトロンボポエチンで共通に活性化されるStat3に注目し、Stat3のin vivo造血における機能を明らかにすることを目的に、赤血球・巨核球系に特異的に発現するGATA-1のプロモーターにStat3ドミナントネガティブ型(Stat3F)を連結させたコンストラクトを用いてトランスジェニック(Tg)マウスを作製し、赤血球・巨核球造血におけるStat3の役割を解析した。【結果】定常状態ではヘモグロビン値、血小板数、血小板機能は正常であった。しかし5-FUで処理し、骨髄造血を抑制したところ、その後の血球回復に顕著な違いが認められた。すなわちヘモグロビン値及び血小板数の回復が明らかに遅延した。【考察】Stat3は赤血球・巨核球系前駆細胞の急激な増幅に重要な役割を果たしていることが明らかになった。最近線虫の寿命に関係するdaf16のヒトホモログであるFKHRL1がエリスロポエチンやトロンボポエチンシグナル伝達系の下流に存在し、細胞周期をG0/G1に停止させることを明らかにした。現在GATA-1プロモーターに活性型FKHRL1を連結させたコンストラクトを用いてTgマウスを作製中である。

研究成果
(7件)

すべてその他

すべて文献書誌 (7件)

[文献書誌] Kashii,Y.: "A member of forkhead family transcription factor FKHRL1 is one of the downstream molecule of phosphatidylionositol 3-kinaze-Akt activation pathway in erythropoietin signal transduction."Blood. 96. 941-949 (2000)
[文献書誌] Tarumoto,T.: "A Case of Bilateral Heel Ulcers Associated with Hydroxyurea Therapy for chronic Myelogenous."Leukemia. 30. 159-162 (2000)
[文献書誌] Toki,T.: "Functional characterization of the two alternative promoters of human p45 NF-E2 gene."Exp Hematol. 28. 1113-1119 (2000)
[文献書誌] Oda,A.: "Thrombopoietin and Interleukin-2 Induce Association of CRK with STAT5."Biochem Biophys Res Commun. 278. 299-305 (2000)
[文献書誌] Uchida,M: "A functional role of mitogen-activated protein kinaze, Erk1 and Erk2, in the differentiation of a human leukemia cell line UT-7/GM : a possible key factor for cell fate determination toward erythroid and megakaryocytic lineages"Int Haematol. 73. 78-83 (2001)
[文献書誌] Kirito,K.: "Identification of a novel Stat1 and Stat3 recruitment and activation motif within the erythropoietin receptor"Blood . (in press).
[文献書誌] Tanaka,M.: "Forkhead family transcription factor FKHRL1 is expressed in human megakaryocytes and regulates cell cycling as a downstream molecule of TPO signaling"J.Biol.Chem.. (in press).

2000 年度 実績報告書

シグナル伝達分子異常による血液疾患分子モデルの確立

研究代表者

小松 則夫 自治医科大学, 医学部, 助教授 (50186798)

研究成果

[文献書誌] Kashii,Y.: "A member of forkhead family transcription factor FKHRL1 is one of the downstream molecule of phosphatidylionositol 3-kinaze-Akt activation pathway in erythropoietin signal transduction."Blood. 96. 941-949 (2000)

[文献書誌] Tarumoto,T.: "A Case of Bilateral Heel Ulcers Associated with Hydroxyurea Therapy for chronic Myelogenous."Leukemia. 30. 159-162 (2000)

[文献書誌] Toki,T.: "Functional characterization of the two alternative promoters of human p45 NF-E2 gene."Exp Hematol. 28. 1113-1119 (2000)

[文献書誌] Oda,A.: "Thrombopoietin and Interleukin-2 Induce Association of CRK with STAT5."Biochem Biophys Res Commun. 278. 299-305 (2000)

[文献書誌] Uchida,M: "A functional role of mitogen-activated protein kinaze, Erk1 and Erk2, in the differentiation of a human leukemia cell line UT-7/GM : a possible key factor for cell fate determination toward erythroid and megakaryocytic lineages"Int Haematol. 73. 78-83 (2001)

[文献書誌] Kirito,K.: "Identification of a novel Stat1 and Stat3 recruitment and activation motif within the erythropoietin receptor"Blood . (in press).

[文献書誌] Tanaka,M.: "Forkhead family transcription factor FKHRL1 is expressed in human megakaryocytes and regulates cell cycling as a downstream molecule of TPO signaling"J.Biol.Chem.. (in press).

2000 年度実績報告書

小松則夫自治医科大学, 医学部, 助教授 (50186798)