糖輸送担体の細胞内移動制御メカニズムと糖尿病における異常

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12470224
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 浅野 知一郎 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (70242063)
• 研究分担者: 迫田 透之 東京大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 穴井 元暢 東京大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 片桐 秀樹 東京大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 藤城 緑 東京大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 大西 由希子 東京大学, 医学部・附属病院, 医員
• キーワード: インスリン / 糖尿病 / PI3-キナーゼ / 糖輸送担体

研究概要

インスリンによる糖代謝促進作用にはp85/p110タイプPI-3キナーゼの活性化が不可欠である。そこで、PI-キナーゼの構造と機能に関して研究を進めるとともに、インスリン抵抗性状態におけるp85/p110タイプPI-キナーゼの活性化の変化について検討した。
(1)PI-キナーゼの構造と機能p85/p110タイプPI-3キナーゼの活性サブユニットとして、p110αとp110βの2種類が存在するが、p110αはbasalの活性が高く、インスリンによる活性増加の程度が小さいが、p110βはインスリン等の刺激によって活性の上昇が顕著であり、インスリンの作用に重要な役割を果たしていることが示唆された。また、我々が新たにクローニングした55kDaの調節サブユニットはN端部分がtubulinと結合することが明らかとなった。
(2)糖尿病状態における変化 糖尿病の発症にはインスリン抵抗性が重要な役割を果たしているが、我々は肥満糖尿病モデルにおいては、PI-3キナーゼの活性化が強く障害されており、これがインスリン抵抗性の原因であることを示した。それに対し、高血糖によるインスリン抵抗性はPI-3キナーゼの活性化からAkt活性化に至る段階の障害であることが明らかとなった。また、グルココルチコイドによるインスリン抵抗性もPI-3キナーゼの活性化以降の下流の障害であることが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Sakoda,H.,Ogihara,T., et al.: "Dexamethasone-induced insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes is due to inhibition of glucose transport rather than insulin signal transduction"Diabetes. 49(10). 1700-1708 (2000)
• [文献書誌] Asano,T.,Kanda,A., et al.: "P110β is upregulated during differentiation of 373-L cclls cells and contributes to highly insulin-responsive glucose transport activity"J.Biol.Chem.. 275(23). 17671-17676 (2000)
• [文献書誌] Oku,A.,Ueta K., et al.: "Antidiabetic effect of T-1095, an inhibitor of Na^+-glucose cotranspoter,in neonatally streptozotocin-treated rats"Eur.J.Pharm.. 391(1-2). 183-192 (2000)
• [文献書誌] Nawano,M.,Oku,A., et al.: "Hyperglycemia enhances insulin resistance in hepatic and adipose tissue,but not skeletal muscle,of ZDF rat."Am.J.Physiol.. 278(3). E535-E543 (2000)
• [文献書誌] Fanaki,M.,Katagir,H., et al.: "Structure and function of phophatidylinsitol-3,4 kinase"Cell.Sigual.. 12(3). 135-142 (2000)
• [文献書誌] Miyazaki,T.,Katagir,H., et al.: "Reciprocal role of ERK and NF-KB pathways in survival and activation of osteoclasts"J.Cell.Biol.. 148(2). 333-342 (2000)