モデル動物とヒトにおけるインスリン抵抗性発現の遺伝的基盤の解明

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12470226
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 後藤田 貴也 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (60322062)
• 研究分担者: 大須賀 淳一 東京大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 島野 仁 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 ; 石橋 俊 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (90212919) ; 山田 信博 筑波大学, 附属病院, 教授 (40200729) ; 大橋 健 東京大学, 医学部・附属病院, 医員
• キーワード: インスリン抵抗性 / 遺伝子 / SHR / モデル動物 / QTL解析 / ラット / 高血圧 / キヌレニン

研究概要

糖尿病や高血圧症などの生活習慣病の発症に深く関わる「インスリン抵抗性」発現の遺伝的基盤の解明を目的として、そのモデル動物である高血圧自然発症ラット(SHR/Izm)を用いたF2交配集団を作製してQTL解析を行った。その結果、1)4番染色体のCd36近傍にピークをもつ、イソプロテレノール刺激後のNEFAの産生に有意な連鎖を示すQTLを認めた。2)同じく4番染色体にインスリン刺激後の糖の取り込みに連鎖するQTLを認めたが、その連鎖は広範囲に及び、連鎖のピークはむしろNPY近傍にみられた。3)4番染色体のNPY近傍と3番染色体近位端には、血圧上昇や体重減少、およびインスリン刺激後の糖の取り込みとイソプロテレノール刺激後のNEFAの産生に強く連鎖するQTLの集族を認めた。4)3番染色体のQTL領域に位置する候補遺伝子としてKAT-1(Kynurenine aminotransferase-1)遺伝子が考えられ、radiation hybrid mappingにてその遺伝子座位が3番染色体近位端(D3Rat54近傍)に存在することを示した。5)ゲノムDNAの塩基配列決定の結果、SHRのKAT-1遺伝子にミスセンス変異(Glu61Gly)を同定した。6)このGlu61Gly変異はSHRに特異的な変異であり、SHRの全てのsublineで認めたが、他のラットでは全く認められなかった。7)F2交配集団でこの変異は、血圧上昇(P<0.05)、体重減少(P<0.001)、およびインスリン刺激後の糖の取り込み(P<0.01)とイソプロテレノール刺激後のNEFAの産生(P<0.0005)に有意な連鎖を示すことを確認した。これらの結果より、既報のSHRの4番染色体QTLは、Cd36とは別個に存在すること、および今回新たに見い出したSHRのインスリン抵抗性を含む多様な異常に連鎖する3番染色体QTLの原因候補遺伝子としてKAT-1を同定し、SHR strainに特異的に存在するGlu61Gly変異が高血圧を含むSHRの多様な異常の発症の根幹に関わる重要な変異である可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Gotoda T,Iizuka Y,Yamada N.: "Complex connection between CD36 and atherosclerosis,lipid metabolism,and insulin resistance syndromes."Curr Atheroscler Rep. 2・6. 453-454 (2000)
• [文献書誌] Amemiya-Kudo M,Shimano H,Gotoda T, et al.: "Promoter analysis of the mouse sterol regulatory element-binding protein-1c gene."J Biol Chem. 275・40. 31078-31085 (2000)
• [文献書誌] Hasty AH,Shimano H,Gotoda T, et al.: "Sterol regulatory element-binding protein-1 is regulated by glucose at the transcriptional level."J Biol Chem. 275・40. 31069-31077 (2000)
• [文献書誌] Yagyu H,Kitamine T,Gotoda T, et al.: "Absence of ACAT-1 attenuates atherosclerosis but causes dry eye and cutaneous xanthomatosis in mice with congenital hyperlipidemia."J Biol Chem. 275・28. 21324-21330 (2000)
• [文献書誌] Chen Z,Ishibashi S,Gotoda T, et al.: "Troglitazone inhibits atherosclerosis in apolipoprotein E-Knockout mice."Arterioscler Thromb Vasc Biol. 21・3. 372-377 (2001)
• [文献書誌] Kato N,Tamada T,Gotoda T, et al.: "Identification of quantitative loci for serum cholesterol levels in stroke-prone spontaneously hypertensive rats."Arterioscler Thromb Vasc Biol. 20・1. 223-229 (2000)