摂食・代謝中枢ニューロンのブドウ糖・インスリン応答機構と肥満・糖尿病における変調

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12470231
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 矢田 俊彦 自治医科大学, 医学部, 教授 (60166527)
• 研究分担者: 桜井 武 筑波大学, 基礎医学系, 助教授 (60251055) ; 塩田 清二 昭和大学, 医学部, 教授 (80102375) ; 加計 正文 秋田大学, 医学部, 助教授 (90214270) ; 八木 健 岡崎国立共同研究機構, 生理学研究所, 助教授 (10241241) ; 鳥居 邦夫 味の素(株), 中央研究所・碁盤研究所, 主席研究員
• キーワード: 視床下部 / 摂食中枢 / 弓状核 / 腹内側核 / グルコース / インスリン / レプチン / オレキシン

研究概要

1.アダルトラットの視床下部から神経細胞を単離しfura-2蛍光画像解析法により細胞内Ca^<2+>濃度を測定してニューロン活動をモニターし、グルコース、インスリンなどの作用を測定したのち、免疫染色により含有神経伝達物質を同定する新しい実験方法(単一細胞機能解析方法)を確立し、この方法を用いて、以下の結果を得た。
2.摂食中枢の一つである弓状核にはグルコース濃度の低下に応答して電位依存性Ca^<2+>チャネルが開口して細胞内Ca^<2+>濃度が増加するグルコース感受性ニューロンが存在し、そのグルコース感受性ニューロンの大多数は摂食亢進ペプチドNeuropeptide(NPY)を含有している。
3.グルコース感受性NPYニューロンは外側視床下部由来の摂食亢進物質オレキシンにより活性化され、脂肪細胞由来の満腹物質レプチンにより抑制される。
4.弓状核グルコース感受性NPYニューロンは、低濃度グルコース・オレキシンによる活性化、レプチンによる抑制の制御を受けている。
5.満腹中枢の一つである腹内側核にはグルコース濃度の上昇に応答して電位依存性Ca^<2+>チャネルが開口して細胞内Ca^<2+>濃度が増加するグルコース応答ニューロンが存在する。
6.グルコース応答ニューロンは満腹物質レプチンにより活性化され、摂食物質オレキシンにより抑制される。
7.生理学的濃度のインスリンはグルコース応答ニューロンの細胞内Ca^<2+>濃度を増加させる。そのシグナル伝達としてチロシンキナーゼとPI3 kinaseの関与が示唆される。
8.腹内側核グルコース応答ニューロンは、高濃度グルコース・インスリン・レプチンによる活性化、オレキシンによる抑制の制御を受けている。

研究成果

• [文献書誌] Uramura K,Yada T et al: "Methamphetamine induces cytosolic Ca^<2+> oscillations in the VTA dopamine neurons."NeuroReport. 11. 1057-1061 (2000)
• [文献書誌] Nakamura T,Yada T et al: "Orexin-induced hyperlocomotion and stereotypy are mediated by the dopaminergic system."Brain Res.. 873. 181-187 (2000)
• [文献書誌] Nakazaki M,Yada T et al: "Diverse effects of hydrogen peroxide on cytosolic Ca^<2+> homeostasis in rat pancreatic β-cells."Cell Structure and Function. 25. 187-193 (2000)
• [文献書誌] Koriyama N,Yada T et al: "PIP2 and ATP cooperatively prevent cytosolic Ca^<2+>-induced modification of ATP-sensitive K^+ channels in rat pancreatic β-cells."Diabetes. 49. 1830-1839 (2000)
• [文献書誌] Yada T et al: "Intraperitoneal PACAP administration decreases blood glucose in GK rats, normal and high-fat diet mice."Ann.New York Acad.Sci.. 921. 259-263 (2000)
• [文献書誌] Hashiguchi S,Yada T et al: "A new hypoglycemic agent, JTT-608, evokes PKA-mediated Ca^<2+> signaling in rat isletβ-cells : strict regulation by glucose, link to release insulin and cooperation with GLP-1 and PACAP."J.Pharmacol.Exp.Therapeut.. 296. 22-30 (2001)