| 研究課題/領域番号 |
12470301
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(B)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 研究分野 |
整形外科学
|
|---|
| 研究機関 | 東京大学 |
|---|
研究代表者 |
山本 真一 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (30282560)
|
|---|
| 研究分担者 |
中村 耕三 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (60126133)
星地 亜都司 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70236066)
田中 栄 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (50282661)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2000 – 2003
|
| キーワード | 末梢神経損傷 / 軸索再生 / 遺伝子導入 / 細胞内シグナル / シュワン細胞 |
|---|
| 研究概要 |
末梢神経再生には、軸索再生と髄鞘再形成が必須である。シュワン細胞は末梢神経系の髄鞘形成細胞であり、その増殖・分化は神経細胞の軸索伸長と同様に様々な成長因子により制御されている。したがって、それらの下流である細胞内シグナル機構を、分子レベルで明らかにすることによって、末梢神経再生を促進できる可能性が考えられる。
まず、ラット後根神経節初代培養系にアデノウィルスを感染させると、神経節細胞だけでなく周囲のシュワン細胞にもウィルスがとりこまれ、動態が変化することが明らかとなった。そこで、シュワン細胞を単離培養し、ウィルス感染後にその増殖・分化能を定量評価したところ、シュワン細胞においては活性型MEK遺伝子導入によるMEK-ERK系の活性化が、増殖能の亢進と細胞の脱分化を引き起こすことが明らかとなった。同時にPI3K-AKT系を活性化すると、シュワン細胞の分化促進効果のあることがわかった。よって、in vivoにおいて神経軸索伸長にはMEK-ERK系の活性化が必要となり、またシュワン細胞にはPI3K-AKT系が分化制御に重要であると考えられた。次に、ラットを用いた同種間末梢神経移植モデルにおいて、ドナーの移植神経片内のシュワン細胞にex vivoにてアデノウィルスを用い活性型AKTを遺伝子導入し、レシピエントの坐骨神経損傷部に移植し、組織学的解析を行った。その結果、活性型AKT導入群ではコントロールに比べ有意に軸索周囲の髄鞘形成が促進されていた。これはシュワン細胞内で発現した活性型AKT遺伝子により、そのシグナル伝達経路が強制的に活性化されシュワン細胞が分化、機能亢進をした結果と考えられる。こうしたシュワン細胞の機能亢進が再生軸索の支持能の向上につながり、最終的に髄鞘形成促進、末梢神経再生が促進されたと考えられ、新しい治療法の開発につながることが期待された。
|
