| 研究課題/領域番号 |
12470331
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
泌尿器科学
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
横山 修 金沢大学, 医学部・附属病院, 講師 (90242552)
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| 研究分担者 |
中村 靖夫 金沢大学, 医学部・附属病院, 講師 (20322117)
小松 和人 金沢大学, 医学部・附属病院, 助手 (80291368)
並木 幹夫 金沢大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (70155985)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2001
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| キーワード | 脳血管障害 / 神経因性膀胱 / 尿失禁 / プロテインキナーゼA / アクチノマイシンD / 神経可塑性 / COX-2 / cox-2 |
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| 研究概要 |
これまでの研究により、脳血管障害に伴い生ずる頻尿・尿失禁は記憶/学習に関与すると推測されている海馬の長期増強(long-term potentiation, LTP)に類似していることが解明された。すなわち脳梗塞時橋排尿中枢では、興奮性神経伝達物質であるglutamateのN-methyl-D-aspartate(NMDA)受容体開口に始まる一連のシグナル伝達と最終的には新たなmRNAと蛋白質の合成が必要と推測された。本研究ではprotein kinase A inhibitorによるシグナル伝達や核内遺伝子の転写が、どのように排尿反射亢進に関与し、c-fosやzif268などの神経可塑性関連遺伝子の発現がNMDA受容体とどのようにリンクしているのかを検討した.また転写因子としてのc-fosやzif268で制御される下流遺伝子、COX-2/nNOSが尿失禁遺伝子である可能性についても検討した。
1)protein kinase Aは転写因子の1つであるcAMP responsive element-binding protein(CREB)をリン酸化し、核内遺伝子の転写を促進する。この酵素の阻害剤(H-89)を橋背外側被蓋にmicroinjectionすると排尿反射を抑制することが可能であった.さらにこの抑制は脳梗塞後2時間の時点で1番効果的であった。従ってprotein kinase A依存性の反応が橋背外側被蓋において脳梗塞2時間以後に排尿反射の亢進をもたらし、脳梗塞4時間以後には作用していないことが明らかになった。
2)actinomycin Dを背外側被蓋野にmicroinjetionしてDNAからRNAへの転写を阻害すると排尿反射の亢進は抑制されるという結果、さらに神経可塑性関連遺伝子の発現が抑制されるという結果は、排尿反射亢進に本質的な脳部位は吻側部橋の背外側被蓋野で、ここに頻尿/尿失禁遺伝子ともいうべき遺伝子が存在することを意味している。
3)その候補の1つとしてCOX-2が挙げられると思われるが、COX-2 inhibitorが脳梗塞作成後でも排尿反射の抑制に有効か、あるいはCOX-2の下流に存在する遣伝子は何か、など今後検討すべき課題は多いと考えられる。
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