尿路性器癌における血管新生能とアポトーシス抵抗性獲得能の機序の検討

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12470334
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 塚本 泰司 札幌医科大学, 医学部, 教授 (50112454)
• 研究分担者: 舛森 直哉 札幌医科大学, 医学部, 講師 (20295356) ; 高橋 敦 札幌医科大学, 医学部, 講師 (20274946)
• キーワード: 腎細胞癌 / PPAR γ / 15d-PG2 / ピオグリタゾン / 血管新生 / VEGF / bFGF

研究概要

前年度はperoxisome proliferator-activated receptor γ(PPAR γ)のリガンドである15-DeoxyΔ ^<12,14>prostaglandin J2(15d-PG2)とインシュリン抵抗性改善薬チアゾリン誘導体がヒト腎細胞癌細胞株(SMKTR-1,2,3,4(当科樹立株))の細胞増殖を抑制し、アポトーシスを誘導することを報告した。本年度は、これらリガンドの血管新生に対する効果、特に腎細胞癌の主要な血管新生因子であるvascular endothelial growth factor(VEGF)およびbasic fibroblast growth factor(bFGF)の発現抑制効果に関して検討した。
1.15d-PG2(10μM)とチアゾリン誘導体であるピオグリタゾン(10μM)投与によりSMKTR-3,4においてVEGFmRNAの発現が60-70%抑制された。なお、検討した薬剤の濃度および条件では細胞増殖抑制をホさないことを確認している。
2.細胞上清を用いVEGF蛋白およびbFGF蛋白分泌を抑制できるか否かについてELISAで検討した。15d-PG2(10μM)とピオグリタゾン(10μM)の48時間処理により、VEGF蛋白とbFGF蛋白の分泌はそれぞれ60-70%およびほぼ100%抑制された。
3.ピオグリタゾンは実際に糖尿病患者に投与されている薬剤であるが通常量投与した場合、その血中濃度は3.56μMとされている。そこで、低濃度(1および5μM)で7日間処理し抑制効果の有無について検討した。その結果、5μMでは有意なVEGF蛋白とbFGF蛋白の抑制効果が得られた。
以上の結果より、PPAR γリガンドは増殖抑制効果のみならず、血管新生抑制効果を示し腎細胞癌の新たな治療ターゲットになりうるものと思われた。さらに、低濃度のピオグリタゾンにおいても血管新生因子の発現抑制が認められることより、臨床応用の可能性も示唆された。

研究成果

• [文献書誌] 塚本泰司, 高橋 敦, 北村 寛: "腎細胞癌の診断と治療-最近の進歩"日腎会誌. 44. 779-785 (2002)
• [文献書誌] Uchida K, Miyao N, Masumori N, Takahashi A, et al.: "Recurrence of renal cell carcinoma more than 5 years after nepherectomy"International Journal of Urology. 9. 19-23 (2002)
• [文献書誌] Sasamura H, Takahashi A, Miyao N, Masumori N, et al.: "Inhibitory effect on expression of angiogenic factors by antiangiogenic agents in renal cell carcinoma"British Journal of Cancer. 86. 768-773 (2002)
• [文献書誌] Kitamura H, Masumori N, Tanuma Y, Yanase M, et al.: "Does transurethral resection of the prostate facilitate detection of clinically significant prostate cancer that is missed with systematic sextant and transition zone biopsies?"International Journal of Urology. 9. 95-99 (2002)
• [文献書誌] Oda T, Takahashi A, Miyao N, Yanase M, Masumoti N, et al.: "Cell proliferation, apoptosis, angiogenesis and growth rate of incidentally founf cell carcinoma"International Journal of Urology. 10. 13-18 (2003)
• [文献書誌] Takahashi A, Yanase M, Masumori N, Sasamura H, et al.: "External beam radiation monotherapy for localized or locally advanced prostate cancer"Japanese Journal of Clinical Oncology. 33. 73-77 (2003)