卵巣癌に対するテロメレース活性中心、hTERT遺伝子プロモーターを用いた遺伝子治療

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12470339
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 井上 正樹 金沢大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (10127186)
• 研究分担者: 京 哲 金沢大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (50272969)
• キーワード: テロメア / テロメラーゼ / 遺伝子治療 / 集学的治療 / 卵巣癌

研究概要

平成13年度までに以下のことを明らかにした。
(1)hTERT・プロモーターの下流にアポトーシス誘導遺伝子の発現ベクターを組み込んだベクター(hTERT/caspase-8)を作製し、婦人科癌株化細胞に感染させるとがん細胞にアポトーシスが生じる。一方、従来のSV40のプロモーターを使った対照ベクター(SV40/caspase-8)では癌細胞でも良性細胞でも同様にアポトーシスが生じる。しかし、hTERT/caspase-8ではアポトーシスは癌細胞にのみ生じるが正常細胞には生じない。hTERT/caspase-8で治療すると癌細胞のみに効果が発現し、遺伝子治療の副作用軽減をはかれることを示した。
(2)更に進化させたシステムとして簡便性と安全性の高いBAVS(binary adenovirus system)を開発する。即ち、アポトーシス誘導遺伝子であるBaxはAd/GT-Bax発現ベクターを使うとGV-16により強力に活性化される。このことから、GV16がhTERTプロモーターで癌細胞にのみ発現するアデノウイルスベクターを使った一次システム(Ad/hTERT-GV16)に、加えてGV-16で活性化されるAd/GT-Baxベクターを同時感染させる。この二段構えのシステムはより強力に正常細胞には障害なく癌細胞のみにアポトーシスを誘導する。
(3)生体免疫能の増強策としてケモカインの一つである単球走化因子(MCP-1)の発現を増強させる系を開発した。癌細胞へのMCP-1遺伝子導入により細胞障害性T細胞が誘導されると同時に樹状細胞の集積が認められ、腫瘍の増殖やリンパ節転移が抑制される。動物実験系に於いても副作用がなく癌細胞にのみ効果が出るかを検討中である。

研究成果

• [文献書誌] Kyo S, Inoue M.: "Complex regulatory mechanisms of telomerase activation in normal and cancer cells"Oncogene. (in press). (2002)
• [文献書誌] Kyo S, Inoue M.: "Antisense-based strategies that block telomerase activity for the trearment at cancers"Current Medical chem. (in press). (2002)
• [文献書誌] Inoue, M.: "Current molecular aspects of the carcinogenesis of the uterine endometrium"Int J Gynecol Cancer. 11. 339-348 (2001)
• [文献書誌] Takakura M, Kyo S, et al.: "Telomerase activition by histone deacetylase inhibition in normal cells"Nucleic Acids Res. 29. 3006-3011 (2001)
• [文献書誌] Komata T, Kyo S, et al.: "Treatment of malignat gliona cells with the transfen of constitufivery active casposeb using hTERT gene"Cancer Res. 61. 5796-5802 (2001)